氧化應激與心力衰竭

海春霞

【摘 要】心力衰竭病理生理機制復雜，主要表現為心臟結構破壞和泵血功能障礙，嚴重影響人類的健康。氧化應激是機體活性氧產生過多，抗氧化能力降低，從而導致氧化損傷的過程。氧化應激在心力衰竭的發生、發展中起重要作用，它可誘導心肌重構、心肌細胞凋亡，最終導致心臟結構破壞、心泵功能障礙。活性氧可以損傷線粒體DNA，導致線粒體功能下降，進而引起細胞能量代謝異常和損傷；活性氧還能通過激活各種信號通路和轉錄因子介導心肌肥大、間質成纖維細胞增殖、細胞外基質重構和心肌細胞凋亡等，最終導致心肌病理性重構和心力衰竭。對心力衰竭中氧化應激作用機制的深入研究將有助于開發新的有效治療手段。

【關鍵詞】氧化應激；心力衰竭；活性氧；心肌重構；細胞凋亡

心力衰竭（heart failure， HF）是一種復雜的臨床綜合征，其發病原因主要是心臟結構與功能的異常嚴重影響心室收縮、舒張功能，并最終導致心臟泵血功能障礙。現代社會HF的發病率與死亡率位居各種疾病之首，尤其以老年人高發[1]，隨著人口老齡化的不斷上升HF越來越成為嚴重威脅人類健康的公共健康問題[2， 3]。心肌梗死、高血壓、心肌病以及心臟瓣膜疾病等均能引起HF [1]。大量研究表明氧化應激在HF起著重要作用，然而HF的病理生理機制仍未完全闡明。本文就氧化應激在HF中的作用做一綜述。

一、氧化應激與線粒體DNA損傷

氧化應激是一種機體活性氧（reactive oxygen species， ROS）產生過多，而抗氧化能力相對減弱，從而引起氧化損傷的過程，該反應在HF中明顯增強 [4-5]。當缺血或缺氧時氧利用率下降才能導致ROS生成增加。ROS能損傷線粒體中的大分子物質或阻礙其合成。線粒體作為ROS的一個來源自身也可被ROS損傷。mtDNA是ROS所介導損傷的主要攻擊目標。首先線粒體沒有復雜的染色質，而染色質的復雜結構就是對ROS的防御屏障；其次mtDNA對DNA損傷的修復能力有限；再則線粒體內大量生成超氧陰離子，而線粒體膜對超氧陰離子無通透性，從而導致ROS引起的損傷大量發生于線粒體內。衰竭心臟中ROS生成增加與線粒體損傷以及功能障礙相關，主要表現為線粒體內脂質過氧化物增加、mtDNA拷貝數減少、mtRNA轉錄量降低、呼吸鏈復合物酶活力以及氧化能力降低[6]，這些都能引起線粒體功能下降-ROS生成增加-細胞損傷加劇這樣的惡性循環。mtDNA復制/轉錄和修復功能異常不僅發生于線粒體疾病中，也常見于HF（心肌梗死后HF、心肌病）。

二、氧化應激在心肌重構中作用

氧化應激在心肌重構中起越來越重要的作用，而心肌重構是介導HF進展的主要原因。氧化應激可以直接作用于細胞的結構與功能，也可以激活信號分子，從而引起心肌重構和HF。首先，ROS能活化多種肥大相關信號途徑和轉錄因子[7]。ROS能興奮酪氨酸激酶Src、GTP結合蛋白Ras、蛋白激酶C、促細胞分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein Kinases， MAPK）和Jun核激酶（Jun-nuclear kinase， JNK）。低濃度的過氧化氫可以活化MAPK，促進蛋白質的合成，而高濃度的過氧化氫通過激活MAPK、JNK、p38和蛋白激酶B誘導心肌細胞凋亡[8]。其次，ROS通過介導DNA、線粒體損傷和活化促凋亡信號途徑而誘導心肌細胞凋亡、心肌重構以及功能障礙[9]。再者，ROS能引起DNA斷裂和活化核酶聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1， PARP-1），而PARP-1又能調節各種炎癥因子的表達進而加速心肌重構。

三、結語

為了改善HF病人預后，我們需要根據對HF病理生理機制的新認識開發新的治療手段。氧化應激作為HF發生、發展中的重要機制值得我們深入研究，通過干預心臟氧化應激可對HF進行有效治療。對HF中氧化應激機制的研究將為HF的診斷和治療提供新的理論依據和新方向。

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