狙擊Celsion大崩盤

在所有行業的股票中，小型醫藥公司的股票（下稱“小藥股”）可能最符合“高風險高回報”。投資小藥股最特殊的地方就是，小藥股經常經歷瞬間暴跌。很多投資者盡量避免持有小藥股，就是因為有時一覺醒來，資產幾乎清零。

但從對沖型投資者（同時做多和做空）的角度來說，小藥股是很好的做空標的。我在2013年1月中旬重倉做空在納斯達克上市的Celsion（股票代碼CLSN），三周之后的1月31日，Celsion股價瞬間暴跌85%，我的盈利超過了150%。隨后Celsion又跌了36%。

這個投資案例的重點在于，我完全沒有使用任何技術分析和金融模型，僅僅從臨床醫學和藥學的角度思考，并進行操作，這也不失為投資小藥股的一條途徑。

海正藥業（600267.SH）一直為Celsion生產在研新藥ThermoDox，以供臨床實驗使用。1月23日公告稱，與Celsion簽訂了“技術開發協議”，首期支付不可退還的500萬美元。憑此消息，Celsion當天股價暴漲11%。但不久Celsion就宣布ThermoDox三期臨床試驗失敗。僅僅一周，海正藥業500萬美元損失無可挽回。如果多參考臨床工作人員的建議，海正藥業或可避免損失。

“瞬間暴跌”三要素

類似Celsion這樣的“瞬間暴跌”就像雪崩一樣，由三個最重要的因素促成。

首先是“孤注一擲”模式。小型醫藥公司就像很多互聯網公司一樣，很多沒有利潤，所以基本面分析和金融模型都不適用；而且小型醫藥公司正在研發的產品往往非常少，因為新藥研發周期極長，動輒幾年甚至十幾年，所以小藥股的股價基本取決于某一個正在研發的產品的成敗。如果產品成功上市，則雞犬升天；反之，則墜入谷底，甚至破產。

其次是過度膨脹。當小型醫藥公司的某一個正在研發的產品接近研發尾聲的時候，股價有可能過度膨脹，原因很多，比如市場的狂熱、業界的盲目自信、分析師的樂觀、媒體的引導，以及投資者的貪婪，有時甚至是公眾對于征服疾病和救死扶傷的美好愿望。

過度膨脹還不夠，還必須要有重大的事件觸發，比如臨床實驗的結果、報批成敗、銷售數據，與大藥廠的合作或者并購，等等。這種事件對小藥股的影響尤為巨大，大過任何其他行業，所以我稱之為“生死事件”。如果沒有觸發事件，股價甚至可以永遠瘋狂下去，就像當年的互聯網泡沫。

當上述三個條件滿足的時候，狙擊的機會就來了。當“生死事件”失敗，小藥股雪崩時，有兩個最重要的特征，一是勢不可擋，往往暴跌50%以上，別說是散戶，就是機構也無能為力，而且機構的拋售往往雪上加霜。二是瞬間見底，不給任何人調整倉位的機會。

2013年年初的Celsion，就是這樣一個完美的狙擊目標。

Celsion的神奇新藥

Celsion總部在美國新澤西，無上市產品，無盈利，負債較低。截至2012年第三季度（第四季度的財報到次年3月份才發布），公司現金2270萬美元，按當前耗資速度，至少可以維持運營到2013年底。流通股僅3000多萬股，占總股數的絕大部分。機構持股很低，僅略高于10%，最大機構股東是全球最大的資產管理公司貝萊德集團（BlackRock），第二大機構股東是美國最大的基金管理公司之一，先鋒基金（Vanguard）。截至2012年年底，空頭合約占流通股比例低于20%，未平倉空頭合約比率約4.5，股價8美元左右，市值2億-3億美元之間。

從2012年年中至2013年1月中旬，Celsion股價翻了近5倍，從1.7美元漲到9.4美元。全世界都愛死了這只股票，甚至有人覺得這家公司的藥可能治愈所有癌癥！看多的文章和言論充斥著各大股評網站和社交網絡。別說是看空的言論，就算有人善意地提醒兩句，都會立即招致冷嘲熱諷，“淹死”在數百條評論里。到底這家公司有什么神奇的藥品呢？

ThermoDox是Celsion唯一的臨床階段的在研新藥，其肝癌的三期臨床已近尾聲。分析師的估值最高達18美元。從2011年起，Celsion的管理層在公開市場上大舉買入流通股，買入總股數超過55萬股（含執行期權），總價值超過170萬美元。Celsion的首席執行官曾公開表示，ThermoDox“肯定是個10億美元的藥”。

Celsion發明了溶血熱敏脂質體阿霉素（lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin），簡稱ThermoDox。該技術運用特殊的熱敏脂質體，來運輸副作用很大的藥物，把藥物包在熱敏脂質體里面，給到人體里，一般情況下不會釋放，只有溫度高于39.5℃才能釋放。比如，阿霉素（Doxorubicin）是個強力化療藥，副作用極大，但是把阿霉素包在這個熱敏脂質體里面，給到肝癌病人體內，阿霉素不會釋放，因為人體溫度（37度）達不到釋放藥物的39.5℃，因此不會損害任何器官，然后稍稍加熱肝臟到39.5℃，于是阿霉素就只釋放在肝臟里，只殺死肝癌細胞而不傷害其他器官，而且阿霉素集中釋放在肝臟里，藥效會更加強勁。

ThermoDox由此誕生，創意無比新穎，邏輯上科學合理，而且前景無限，因為如果ThermoDox在肝癌上獲得成功，那意味著ThermoDox理論上可以治療其他所有的癌癥，肺癌加熱肺，胃癌加熱胃，哪里有腫瘤，就加熱哪里！

ThermoDox和肝癌其實是完美結合，因為應用最廣的肝癌療法之一就是射頻消融術（Radiofrequency Ablation）：將探針刺入肝臟，加熱燙死腫瘤。這個加熱的探針，不正是釋放阿霉素所需的39.5℃的熱源嗎（見圖2）？一期臨床顯示，ThermoDox對肝癌有效。于是Celsion決定跳過二期臨床，直接上三期臨床。

海正藥業1月23日公布的“技術開發協議”條款包括：海正立即向Celsion支付500萬美元（不可退款），以換取Celsion對海正在生產開發上的支持。協議生效60天內，海正向Celsion再付500萬美元作為訂金（不可退款），以換取ThermoDox在中國（含港澳地區，不含臺灣地區）的獨家開發權和經銷權。如果海正要完全取得ThermoDox在中國的獨家開發權和經銷權，要再向Celsion支付1500萬美元（共2500萬美元）。

另外，海正要在未來10年向Celsion支付以下款項： 協議生效18個月內，如果海正的ThermoDox的研發和審批達到了特定階段（例如：臨床試驗達標、報批遞交、審批成功，等等），海正要向Celsion支付5500萬美元。 如果海正的ThermoDox銷售額達到預期目標，海正要向Celsion支付4500萬美元。 海正要向Celsion支付銷售提成，提成按照總銷售額的百分比計算，具體數字沒有公布，但是雙位數，并且逐年遞增。海正必須全權負責ThermoDox在中國藥監局的報批和審批工作。

協議一簽，Celsion立即從海正得到了500萬美元，協議規定的長期合作總支付金額達數億美元。海正表示，這是一項“極其激動人心的合作”。而Celsion股價當天暴漲11%。

重倉做空

我在1月12日開始重倉做空Celsion，并買入認沽期權。當時的Celsion滿足小藥股雪崩前的三個條件。

Celsion在臨床階段只有ThermoDox這一個正在研發的產品。而且只有肝癌到達了三期臨床，乳腺癌和直腸癌都在二期臨床，其他的產品還在基礎研究階段。

Celsion股價過度膨脹，在無盈利的情況下居然超過9美元，市值逼近3億美元，其中原因是多方面的。

根據2009年的臨床論文，ThermoDox的肝癌一期臨床效果非常理想，正常劑量組的病人的無惡化期（185天）比低劑量組的病人（約30天）顯著延長了6倍，p值達0.038。為此，美國和歐洲藥監局大力支持，雙雙給予綠色通道，允許Celsion跳過二期臨床，直接做三期臨床，多快好省。產品早一年上市，就意味著多出了上億美元的收入！而且， 美國和歐洲藥監局雙雙批準了ThermoDox在肝癌領域的“孤兒藥”申請，這為其延長了數年的專利保護，又給Celsion增加幾億甚至十幾億美元的收入！

而且，美國藥監局授予ThermoDox特許評估，這大大降低了報批審批過程中的不確定性，審批成功看起來基本是板上釘釘。

ThermoDox三期臨床的主要指標是無惡化存活期（PFS），而不是更為嚴格的存活期，比較容易達到，這大大提高了三期臨床的成功率。

所以，分析師的估價普遍樂觀，業界極其自信。Celsion的管理層在一年半之內，在公開市場上瘋狂買入了55萬股流通股。其首席執行官也多次公開表示，ThermoDox“肯定是個10億美元的藥”。

再加上 Celsion的宣傳非常得力，媒體的引導更是火上澆油，人人都在談論ThermoDox這個新穎的概念，認為是前景無限的“靶向治療”（其實根本不是靶向治療）。由于肝癌一直是死亡率最高的癌癥之一，至今尚無有效治療手段。當人類在其他各種癌癥的治療上都取得了突破性進展，公眾對于征服肝癌的美好愿望就更加迫切了。

總之，購買Celsion的股票變成了救助肝癌患者的善舉，看空者變成了反人類的惡魔——市場瘋狂了！

但沒有觸發事件，一切都是空談。Celsion曾宣布，將會在2013年1月底之前公布三期臨床結果。我當時認為，如果三期臨床成功，根據市場的狂熱程度，那股價將毫無疑問突破20美元；但是如果失敗，那股價將跌到1美元，因為Celsion所有產品都是基于ThermoDox的技術。

2013年1月中旬，Celsion股價穩定在8到9美元，可謂萬事俱備，只欠東風（觸發事件）。在我看來，“東風”將是ThermoDox的三期臨床會失敗。

一期臨床僅有24個病人，而且只有9個是肝癌患者（三期臨床的人群）。更要命的是沒有對照組，又跳過了用來證明療效的二期臨床。說三期臨床會成功，無異于盲目賭博。

化療藥物阿霉素對肝癌無效，而ThermoDox用的正是阿霉素。肝癌常用療法是射頻消融術和肝動脈栓塞（Transcatheter Arterial Embolization，TAE）。阿霉素不能增強射頻消融術的效果，也不增強肝動脈栓塞的效果。

有人認為，雖然普通的阿霉素對肝癌無效，但是ThermoDox用的不是普通的阿霉素，是脂質體運載的，緩慢釋放，藥效持久。我認為這點站不住腳。載藥洗脫微球（Eluting Beads）的功能類似脂質體，可以緩慢釋放藥物，但是載藥洗脫微球已被證明不能提高阿霉素對肝癌的效果。

ThermoDox三期臨床沒有使用肝動脈栓塞，無法減緩肝供血。我個人感覺，藥物治療肝癌，有必要減緩肝供血，因為肝臟的血循環極其發達，藥物在肝臟里可能很快被血循環帶走。Delcath公司（納斯達克代碼DCTH）開發ChemoSat技術的成功，充分證明了這一點。ChemoSat技術的重點是徹底切斷肝供血，讓所有的化療藥逃不出肝臟。

ThermoDox只能殺死射頻消融術的探針熱源周邊的肝癌細胞，這可能是杯水車薪。至少7個臨床研究表明，只有15%的病人的肝癌復發出現在RFA的熱源部位，甚至有10%的病人的肝癌復發發生在肝臟外的身體其他部位。ThermoDox只在射頻消融術的探針熱源周邊釋放阿霉素，所以復發可能性還是很大的。

ThermoDox的藥物動力學（pharmacokinetics）暗示藥量不足（見圖3）：一是ThermoDox的阿霉素血液濃度奇高無比，說明大部分阿霉素可能不在肝臟里。二是ThermoDox的阿霉素的半衰期短的離譜，不到1小時。根據半衰期推算，給藥后6小時之內，血液里已測不到阿霉素！我認為這可能是因為沒有減緩肝供血。三期臨床的設計是只給藥一次，但是ThermoDox的阿霉素又如此轉瞬即逝，能有效嗎？

而且，ThermoDox的阿霉素很可能與普通的阿霉素無異。按ThermoDox的作用原理，其最大優點應該是只在肝臟里釋放藥物，副作用低，所以可以提高劑量，達到更好的效用。但是一期臨床表明，ThermoDox的最大耐受劑量和副作用居然與普通的阿霉素相同。這前后是完全矛盾的！所以我懷疑ThermoDox的設計是Celsion的科學家們的一廂情愿，是沒有事實根據的美好愿望。

射頻消融術與肝動脈化療栓塞（Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE）相結合，效果優于單獨使用射頻消融術，這是2013年最新的臨床論文。認為ThermoDox會成功的人，很大程度上是以這篇論文來辯護。但我認為，肝動脈化療栓塞不等同于ThermoDox，這是偷換概念。肝動脈化療栓塞的作用很可能來自栓塞，而非化療藥。

ThermoDox三期臨床本來計劃600個病人，2011年8月就完成了，但每次中期分析之后，Celsion都不停地增加病人，直至增加到700多個病人，整個三期臨床拖后了整整一年。哪個公司不希望產品盡快上市，多賺幾億美元呢？這樣一拖再拖，非?？梢伞?/p>

根據Celsion1月中旬之前公布的中期分析數據，整個人群的無惡化存活期（PFS）比預期的長很多，很多人就想當然的認為是藥物起作用了。然而，據我的個人經驗，這很可能是對照組無惡化存活期延長，而不是藥物組，所以是個極壞的征兆。

Celsion專門為ThermoDox做了視頻，可見宣傳力度之大。這樣高調的公司，往往結局不佳。記得上一個為自己的核心技術做視頻的是Amicus（納斯達克代碼FOLD），2012年12月20日大崩盤，瞬間暴跌56%。

綜上所述，我重倉做空。Celsion公布三期臨床結果的日子，就是決戰的日子。股價穩定在8-9美元之間，就像決戰前的靜悄悄的黑夜，我枕戈待旦。

三周見分曉

1月31日，決戰的日子終于到了。凌晨，Celsion公布，ThermoDox肝癌的三期臨床徹底失敗，股價瞬間暴跌85%，從8美元跌到1.2美元。我的盈利瞬間達到150%。

CelsionLv2Jc4u0pXezxgmgMx4+2Rv8fa0uiK5j3RfWeTmVkgA=凌晨召開的公開電話會議氣氛極其凝重，像追悼會一般肅穆。甚至有分析師寬慰Celsion的首席執行官“節哀順變”。

只是一個三期臨床失敗而已，怎么公司像要破產了？因為ThermoDox是Celsion唯一的臨床階段的在研產品，而且三期臨床的主要指標是無惡化存活，極容易達到。如果連這都達不到，那真是一點希望都沒了！

當天市場戰事極為慘烈，只有3000多萬流通股的Celsion，成交量高達4200萬股，這意味著有很多股票被翻來覆去地買來賣去。但我認為，當時Celsion尚未全線崩潰，還有做空的余地?！皣鷰煴仃I，窮寇勿迫”，其實Celsion尚未徹底淪為窮寇。等到當沖偃旗，空頭息鼓，Celsion的大出血才算真正開始。果然，一個多月后， Celsion又跌了36%，跌至0.77美元。

三期臨床的具體臨床數據尚未公布，新聞發布會只是說主要指標沒有達到預期。那數據到底有多糟呢？據我的個人經驗，危害比（hazard ratio）很可能高于0.9，否則不會這么低調；而且估計無論怎么分類病人，就是看不到效果，否則不會拖到最后一天才公布結果。ThermoDox還在進行直腸癌和乳腺癌的二期臨床，市場認為兩者都會失敗，所以瘋狂拋售。然而，我的看法再次與市場相反，這是后話。

最讓我痛心的是海正藥業，僅一周就支付了500萬美元的學費。事實上，Celsion在2012年11月就拿到了三期臨床的數據，結果是好是壞，心知肚明，但依然和海正簽訂協議。雖然這在商業上是合法的，但是在道德上卻是卑劣的。不過海正如果能做好分析，多聽聽臨床工作人員的意見，說不定可以避免損失。

整個ThermoDox的肝癌三期臨床耗時數年，禍根是Celsion的管理層和研發人員急功近利，違背科學。他們不僅毀了這個公司，而且耗費了數不清的稀缺的醫療資源，更重要的是，浪費了700多位肝癌病人和家屬寶貴的希望。