葉酸、甲鈷胺與尼莫地平合用對腦小血管病所致認知功能障礙的療效觀察

于懷成 石小晶 楊文軍 張春榮 李霜梅

在腦血管病中缺血性腦血管病占70%左右，而由腦小血管病所致的缺血性腦血管病西方國家統計占25%左右，我國對北京地區的調查發現，腔隙性腦梗死占缺血性卒中類型的46%［1］。小動脈位于腦血液循環的終末端，其病變會造成相應腦組織持續和進展的營養不良性損傷，可造成輕度認知功能損害并發展至癡呆。尼莫地平對腦小血管病所致認知功能障礙有肯定的療效，本文旨在討論葉酸、甲鈷胺與尼莫地平合用對腦小血管病所致認知功能障礙的療效，報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2008年7月至2012年6月我院神經內科住院患者165例，都經顱腦MRI檢查，符合腦白質疏松、腔隙性腦梗死、腦微出血等，符合腦小血管病所致的缺血性卒中的診斷標準，并且都伴有認知功能障礙，認知功能障礙采用蒙特利爾(MoCA)認知評估量表(北京版)［2］進行評分，MoCA評分均≤25分。患者隨機分為2組，治療組88例:男50例，女38例;年齡(60±4)歲;受教育程度(9．2±1．6)年;MoCA 評分(19．5±2．8)分;伴高血壓69例，糖尿病22例，血脂異常31例，冠心病24例，吸煙19例，飲酒10例。對照組77例:男46例，女31例;年齡(61±4)歲;受教育程度(8．7 ±2．0)年;MoCA評分(20．1±2．9)分;伴高血壓 54例，糖尿病20例，血脂異常29例，冠心病17例，吸煙13例，飲酒14例。2組患者在年齡、性別、受教育程度、既往病史等方面差異無統計學意義(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法 治療組給予甲鈷胺 500 μg，3次/d，口服;葉酸5 mg，1次/d，口服;尼莫地平30 mg，3 次/d，口服。對照組給予尼莫地平30 mg，3次/d，口服。

1．3 觀察指標 治療前給予MoCA量表評分，4個月后進行隨訪，再次給予MoCA量表評分，觀察認知功能改善情況。同型半胱氨酸水平的測定采用西門子2400檢測儀，應用酶法進行測定。藥物不良反應記錄血、尿常規檢查，心、肝、腎功能檢查及其他不適。

1．4統計學分析應用SPSS 12．0統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 2組患者MoCA量表評分比較 治療前2組患者MoCA量表評分比較差異無統計學意義(P＞0．05)，治療后4個月2組患者MoCA量表評分比較差異有統計學意義(P＜0．05)。見表1。

表12組患者MoCA評分比較分，±s

表12組患者MoCA評分比較分，±s

注:與對照組比較，*P ＜0．05

個月對照組(n=77)組別 治療前 治療后4 20．1 ±2．9 22．3 ±3．6治療組(n=88) 19．5 ±2．8 25．0 ±2．4*

2．2 2組患者同型半胱氨酸水平比較 治療前2組患者同型半胱氨酸水平比較差異無統計學意義(P＞0．05)，治療后2組患者同型半胱氨酸水平比較差異有統計學意義(P＜0．05)。見表2。

表22組患者同型半胱氨酸水平比較分，±s

表22組患者同型半胱氨酸水平比較分，±s

注:與對照組比較，*P ＜0．05

個月對照組組別 治療前 治療后4 26±9 26±7治療組 28±6 19±4*

2．3 不良反應比較 各項指標均無明顯異常，只有少數患者出現了面色潮紅，頭脹等不適，不影響治療，均未造成患者停藥。

3 討論

腦小血管病是指由小動脈、微動脈、毛細血管、小靜脈病變引起的疾?。?］，但目前廣泛認為的腦小血管病是指由小動脈及微動脈血管病。對于其血管直徑的范圍目前仍有爭議，國內學者認為其直徑為30～300 μm，而國外學者認為直徑為100～400 μm［4］。其病理學表現為纖維素樣壞死、透明樣變性、出血、閉塞等，不同于動脈粥樣硬化［1］。腦小血管病包括腔隙性腦梗死、Binswanger腦病，伴有皮質下腦梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病(CADASIL)和淀粉樣變性腦動脈病(CAA)。腦小血管病可導致認知功能障礙，已被許多研究證實［5］。腦小血管病導致認知功能障礙的機制:(1)單一小動脈阻塞導致散在的腔隙性梗死，皮質下白質受損;(2)由于小動脈狹窄和低灌注同時影響多條血管，導致2個或多個動脈的邊緣帶缺血，使側腦室和深部白質受損。腔隙性腦梗死或深部白質破壞了額葉-皮質下環路，導致認知功能損害甚至癡呆［6］。多項研究證實，高同型半胱氨酸是阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VD)的獨立危險因素［7］。高同型半胱氨酸水平對認知功能損害的機制尚不完全清楚，可能通過對腦血管的損傷或者直接的神經毒性機制引起了認知功能的損害，可能通過損傷血管內皮細胞、導致氧化應激、激活血小板、影響脂代謝，促進血管平滑肌細胞增殖及蛋白質同型半胱氨酸化等機制導致腦內小動脈粥樣硬化，造成腦白質疏松癥、腦缺血壞死、腦萎縮等。高同型半胱氨酸還能夠促進神經元的凋亡、提高神經元對興奮性毒物敏感性、影響神經傳導功能，這些均與認知功能改變有關［8］。

尼莫地平屬于二氫吡啶類鈣通道阻斷劑，其脂溶性高，易于通過血-腦屏障，能夠選擇性作用于腦血管，它既能抑制細胞內鈣從鈣庫釋放，也能抑制異常的鈣離子內流，緩解細胞內鈣超載，從而對缺血性神經損傷有保護作用［9］。同時它可以減少腦血管周圍組織常見的纖維變性和脂質沉積的發生，亦可有效改善血管性、退行性、混合性癡呆患者的認知功能。

本結果顯示葉酸及甲鈷胺聯合尼莫地平組對腦小血管病所致的認知功能的改善程度明顯好于單獨使用尼莫地平。甲鈷胺為活性維生素B12，易于通過血-腦屏障進入神經元，通過甲基轉化反應促進核酸、蛋白質、脂質代謝，甲鈷胺還參與和促進髓鞘的主要成分——磷脂的合成，修復損傷神經元，甲鈷胺還參與乙酰膽堿的生物合成。通過增強神經內核酸和蛋白質的合成，幫助修復損傷的髓鞘，甲鈷胺還可直接轉入神經元，促進軸漿蛋白質的合成，使軸突受損區域再生，加速突觸傳遞恢復，因此改善認知功能。本試驗顯示甲鈷胺與葉酸合用可降低同型半胱氨酸水平。因此可以改善認知功能。

總之，甲鈷胺通過修復損傷的神經元、神經組織，參與乙酰膽堿的生物合成來改善認知功能。而高同型半胱氨酸血癥已被證實為動脈硬化，腦血管病及認知功能障礙的獨立危險因素。甲鈷胺加葉酸可降低同型半胱氨酸的水平，因此可以改善認知功能障礙，葉酸、甲鈷胺聯合尼莫地平對認知功能的改善作用明顯優于單獨使用尼莫地平，而且用藥安全，無不良反應的發生。

1 張薇薇．腦小動脈?。腥A老年心腦血管病雜志，2009，11:939-940．

2 Nasreddine ZS，Phillips NA，Bedirian V，et al．The montreal cognitive assessment，MoCA:a biref screenin tool for mild cognitive impairment．J Am Geiratr Soc，2005，53:695-699．

3 Schmidtke K，Hull M．Cerebral Small vessel disease:How does it progress．J Neurol Sci，2005，229-230:13-20．

4 Arboix A，marti-Vilalta JL．Lacumar atrocke．Expert Rev Neurother，2009，9:179-196．

5 Lam A，Hamiltion-Bruce MA，Jannes J，et al．Cerebral small Vessel disease:genetic risk assement for prevention and treatment．Mol Diagn Ther，2008:145-156．

6 李舜偉．小卒中大麻煩:關于腦血管病解決之道的思考．中國醫學論壇報，2011-02-12．

7 Schafer JH，Glass TA，Bolla KI，et al．Homocysteine and cognitive fun ction in a population-based study of older adults．J AM Gen’-ATR SOC，2005，53:381-388．

8 劉險峰，張國華．同型半胱氨酸與輕度血管性認知障礙．國際腦血管病雜志，2007，15:762-765．

9 Asanot T，IKegaki I，Sotoh S，et al．Blockade of in tracellular actions of calcium may protece against ischemic damage totheger bilbrain．Br pharmacol，1991，103:1935-1938．