丹紅治療糖尿病合并頸動脈硬化血瘀病理機制研究

張太陽，熊 燕，李淑兵，肖茜丹，李勇峰，張國強

(1.江西南昌市第二醫院內分泌科，南昌 330003;2.南昌大學第二附屬醫院內分泌科，南昌 330006)

本研究通過觀察具有血瘀證的2型糖尿病(T2DM)合并頸動脈硬化(CAAS)患者使用丹紅注射液治療前后中醫證候療效變化，并與單純T2DM組及健康體檢者相比較，檢測細胞間黏附分子(sICAM-1)和血管細胞黏附分子(sVCAM-1)、內皮素(ET-1)、超敏C反應蛋白(Hs-CRP)、血液流變學等指標的變化，從而探討血瘀證的病理基礎，為臨床活血化瘀的治療提供依據。

1 研究對象

1.1 一般資料

選擇2009年10月～2011年10月在南昌市第二醫院內分泌科住院的T2DM具有血瘀證合并CAAS患者為 A組(男 14例，女 16例，平均年齡(56.75歲 ±7.30歲)，無血瘀證不合并 CAAS的單純T2DM為 B組(男 16例，女 14例，平均年齡56.11歲±6.91歲)，另取健康體檢者為C組(男15例，女15例，平均年齡56.36歲 ±7.05歲)。各組例數、性別、年齡差別無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究觀察期間無脫落與剔除病例。

1.2 診斷標準

T2DM的診斷依據1999年世界衛生組織(WHO)的診斷標準，血瘀證的診斷參照第二屆全國活血化瘀研究學術會議上《血瘀證診斷標準》:主要依據:(1)舌質紫暗或舌體瘀斑、瘀點和舌下靜脈曲張瘀血;(2)固定性疼痛，或絞痛，或腹痛拒按;(3)病理性腫塊，包括內臟腫大、新生物、炎性或者非炎性包塊，組織增生;(4)血管痙攣，唇和肢端紫鉗，血栓形成，血管阻塞;(5)血不循經而停滯及出血后引起的瘀血、黑糞及皮下瘀斑等，或血性腹水;(6)月經紊亂、經期腹痛、色黑有血塊、少腹急結等;(7)面部、唇、齒齦和眼周紫黑者;(8)脈澀，或結、代或無脈。其他依據:(1)肌膚甲錯(皮膚粗糙、肥厚、鱗屑增多);(2)肢體麻木或偏癱;(3)血液凝固性增高或者纖溶活性降低;(4)腮黏膜征陽性(血管曲張、色調紫暗)。實驗室依據:(1)微循環障礙;(2)血液流變學異常;(3)血液凝固性增高或者纖溶活性下降;(4)血小板聚集性增高或者釋放功能亢進;(5)血流動力學障礙;(6)病理切片有瘀血表現等;(7)特異性新技術顯示有血管阻塞。

1.3 納入標準

頸動脈檢查方法:采用美國LOGIQ7型彩色超聲診斷儀，10MHz高頻探頭，檢測病人雙側頸總動脈、頸動脈分叉部、頸內動脈起始段及頸外動脈，將聲束方向垂直于血管的長軸，分別測定頸總動脈起始部1cm處、頸總動脈分叉前1cm處、頸總動脈分叉部及頸內外動脈起始部1cm處的血管后壁，以管腔內膜面到中層與外膜交界處之間的垂直距離即為內膜中層厚度(IMT)。

頸動脈正常:血管內膜面光滑，IMT＜0.9mm;血管內中膜增厚:0.9mm≤IMT≤1.3mm;斑塊的診斷標準為突出于內膜表面或IMT＞1.3mm。IMT增厚和(或)斑塊形成判定為CAAS。

血瘀證納入標準:(1)具有主要依據2項以上;(2)具有主要依據1項，加上實驗室依據2項或其他依據2項;(3)具有其他依據2項以上，加上實驗室依據1項。說明臨床血瘀證常有兼癥，臨床可根據中醫理論或者其他相關標準進行辨證，做出兼癥診斷。

1.4 排除標準

均已排除貧血、近期輸血、鐵劑治療、應激、甲亢、肝病、各種急慢性感染、惡性腫瘤等病史，無大量吸煙飲酒史，無DM急性并發癥。

2 方法

2.1 治療方法

T2DM患者均采用飲食控制和常規降壓、降脂治療，并根據患者血糖情況分別采用胰島素或口服降糖藥控制血糖，嚴格控制血糖、血壓、血脂達標，4周后納入觀察治療。A組加用丹紅注射液(西安步長制藥有限公司生產)30ml加入250ml生理鹽水靜脈滴注，每天1次，治療15d，連續觀察1個月后統計結果。

2.2 觀察指標

觀察治療前后的癥狀體征變化分為主癥及次癥，根據正常、輕、中、重程度分為4級，主癥分別記為 0、2、4、6 分，次癥分別記作 0、1、2、3 分。

對所有入選者、A組丹紅治療前后患者均空腹抽取靜脈血5ml。由我院檢驗科完成下述指標的測定:FPG、血脂以奧林巴斯AU2700生化分析儀采用酶法測定。HbA1c以VARIANT-II分析測試儀采用高壓液相法測定。sICAM-1和sVCAM-1的測定:應用酶聯免疫吸附法，試劑盒由美國Biosourze公司提供，操作嚴格按試劑盒說明書進行。ET-1的檢測:采用放射免疫分析，試劑盒購自北京華英免疫技術研究所，由西安262廠產的XH6020全自動放免分析儀檢測。Hs-CRP:采用酶聯免疫吸附法，用全自動酶標儀測定。血液流變學的檢測:北京普利生公司生產的LBYN6COMPACF全自動血液流變儀檢測。

2.3 療效標準

參照《中藥新藥治療臨床研究指導原則》［1］，將T2DM合并CAAS的血瘀證療效判定標準擬定如下:顯效:中醫臨床癥狀及體征明顯改善，證候積分減少≥70%;有效:中醫臨床癥狀及體征均有好轉，證候積分減少≥30%;無效:中醫臨床癥狀及體征均無明顯改善甚或加重，證候積分減少不足30%。計算公式為:［(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分］×100%。

2.4 統計學方法

數據以均數±標準差(珋x±s)表示，組間比較用方差分析，兩樣本均數比較使用t檢驗及相關分析。

3 結果

3.1 療效評定比較

A組加用丹紅注射液，治療前后中醫證候療效比較，顯效 17例，有效 11例，無效 2例，顯效率56.67%，總有效率93.33%。

3.2 各組臨床資料及檢測指標比較

各組病程、BMI、腰臀比、FPG、HbA1c、血壓、血脂均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。A組治療前及 B、C 3 組間的 sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、Hs-CRP、全血低切、高切黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數各項指標依次降低，差異有統計學意義(P＜0.05或＜0.01);A組治療前、后各項指標差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 各組臨床資料及檢測指標比較(珋x±s)

4 討論

中醫認為，血瘀證病理基礎是血管病變，其臨床表現主要為疼痛、腫塊、瘀斑、氣虛等證候，病因多由寒邪、情志、體虛等因素引起的血行不暢、脈胳不通、心胸痹阻等。近年研究表明，血瘀證常有濃、黏、凝、聚的血液流變性異常變化，故通過測定血液流變學指標的改變是判定血瘀證的主要客觀診斷指標之一。

T2DM血管病變發生和發展的主要環節是血管內皮細胞損傷。血管內皮在動脈粥樣硬化、內皮功能異常、血栓形成及纖維溶解的發生發展中起著非常重要的作用。ICAM-1和VCAM-1是血管內皮細胞等細胞表面的黏附分子，屬免疫球蛋白超家族分子，其膜外段裂解和廓清則分別形成 sICAM-1和sVCAM-1。ET-1是近年發現的一種血管活性多肽，是血管內皮細胞分泌的活性物質，具有強烈的收縮血管、刺激血管內皮細胞及平滑肌細胞增生等作用。T2DM患者ET-1直接作用于局部血管壁平滑肌細胞收縮并促進其增殖分裂，導致血管病變的發生，并由于血管內皮細胞受損，血小板黏附率顯著增高，進一步促進血栓形成［2］，導致血瘀證的發生。Hs-CRP通過誘導內皮細胞表達 ICAM-1，參與動脈硬化，使得短期內病灶局部炎癥細胞浸潤增多，引起斑塊穩定性下降。其還能直接作用于血管內皮，促進糖化及脂化，終末產物改變血管壁增厚、彈性下降，促進動脈硬化的發展［3，4］。

本研究結果顯示，A組治療前及 B、C 3組間的sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、Hs-CRP 依次降低，存在統計學 差 異，這 與 多 項 研 究 結 果 相 符［3～5］，表 明sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、Hs-CRP 與內皮功能損傷呈明顯正相關，可作為T2DM動脈粥樣硬化發展的分子標志［4］。其與血液流變學等指標的聯合測定有助于發現DM血管病變，可反映其病變嚴重程度，同時亦可對病情變化的判斷具有一定參考意義。

丹紅注射液的主要成分為丹參、紅花提取物，主要成分為丹參素。丹參味苦、性微寒，歸心、肝經，散瘀血，通脈為主藥;紅花味辛、性溫，歸心、肝經，通經絡、化瘀血，為輔藥，二藥相輔達到驅邪而不傷正，共奏活血通絡之功?！侗静菡x》中記載:“丹參專入血分，其功在于活血、行血，內之達肺腑而化瘀滯，血行則瘀祛絡通”。唐代名醫王冰曰:“升無所不降，降無所不升，無出則不入，無入則不出?！倍幫茫簧唤担瑑韧馔ê?，行氣活血之功尤為顯著。

本研究中A組患者加用丹紅注射液治療前后中醫證候療效顯效率56.67%，總有效率93.33%，提示丹紅可明顯改善T2DM血管病變的血瘀證，為療效獨特的活血化瘀中藥。

進一步運用現代實驗檢測手段，探討中醫藥治療T2DM，深入活血化瘀的病理基礎分子研究，是當代中醫藥治療T2DM領域研究的主要課題。本研究結果顯示，丹紅治療組 sICAM-1、sVCAM-1、ET-1、Hs-CRP、血液流變學等各項指標水平較治療前均明顯下降，從而從病理基礎分子研究方面提示，丹紅能調節細胞黏附分子、ET-1表達，保護血管內皮細胞，抑制炎癥細胞聚集及炎癥反應，改善血液流變學和微循環，擴張外周血管，抑制血小板聚集，改善血瘀證，為臨床具有血瘀證的T2DM合并CAAS患者的活血化瘀治療提供了理論依據。

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