益氣補腎祛邪方調控后聯合恩替卡韋治療乙肝病毒攜帶者39例

付修文，徐春軍

(1.首都醫科大學中醫藥學院，北京 100069;2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100009)

我國是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高發區，2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，1～59歲人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性率為7.18%，乙肝病毒攜帶者(ASC)約有 9000多萬人［1］。ASC并未出現明顯的臨床癥狀，肝功能也正常，但HBV感染已公認為是肝硬化、肝癌發生的重要獨立危險因素［2］。2005年中國《慢性乙型肝炎防治指南》［3］把此類患者分為慢性 HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者，并建議對慢性HBV攜帶者(有HBV DNA高載量，HBeAg陽性，ALT正常或低水平等特點)應做肝組織學檢查，如肝組織學顯示knodellHAL≥4或≥G2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療。但慢性HBV攜帶者通常有較完全的耐受性，處于免疫不應答狀態，治療上十分困難，對目前的抗病毒治療(干擾素和核苷-酸類藥物)效果均不理想。我們在2008年6月至2012年5月期間，采用益氣補腎祛邪方藥調高此類患者的血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平，使其符合抗病毒的適應證，再聯合恩替卡韋治療39例，取得一定療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

39例慢性乙肝病毒攜帶者均為門診病人，其中男32例，女7例，年齡18～62歲，平均42.1歲，病程最短者11年，病程最長者26年。

1.2 診斷標準

參照2005年中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會聯合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準，臨床診斷符合慢性乙肝病毒攜帶者。

1.3 納入標準

(1)符合慢性 HBV攜帶者診斷標準;血清HBsAg、HBeAg和 HBV-DNA陽性者;(2)1年內連續隨訪3次以上，ALT、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)均在正常范圍內;(3)年齡在18～65歲，或HBsAg(+)病史超過10年感染;(4)ALT水平≤40 U/L;(5)HBVDNA: ＞104拷貝/mL。

1.4 排除標準

(1)同時感染 HIV、HCV、HDV;(2)合并代謝性或自身免疫性肝病及肝硬化患者;(3)濫用酒精或非法藥品史;(4)1年內出現血清ALT或AST不正常;(5)入選前24周用過核苷-酸類或干擾素治療者;(6)非活動性HBsAg攜帶者;(7)懷孕或哺乳期婦女;(8)精祌病及其他嚴重臟器疾病者。

1.5 中醫辨證標準

慢性乙型肝炎中醫辨證標準采用1991年中國中醫藥學會內科肝膽病專業委員會(天津)制定的標準［4］。

1.6 療效判定標準

按照《慢性乙型肝炎防治指南》［3］中的抗病毒治療應答標準。病毒學應答:血清HBV DNA檢測不到 (PcR法)或低于檢查下限。血清學應答:血清HBeAg轉陰或 HBeAg血清學轉換，或 HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換。

1.7 觀察方法

觀察指標:肝功能:ALT、AST、谷氨酞轉肽酶(GGT)、總膽紅素 (TBil)，每1個月檢測1次。血清HBVDNA定量(熒光定量 PcR法)檢測;血清乙肝標志物:HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，采用ELISA法檢測;分別在治療開始及每3個月各檢測1次。

1.8 治療方法

(1)依據現代及中醫學對本病的基礎理論及治療研究進展，自擬益氣補腎、健脾化瘀解毒法之方藥隨證加減化裁:生黃芪30g，仙茅10g，女貞子10g，虎杖12g白花蛇舌草15g，制半夏15g，仙靈脾 10g菟絲子15g，水紅花子 10g，茵陳15g，丹參15g炒白術12g，炙鱉甲10g生，熟大黃各5g;(2)方法:治療第1～3個月:每月服3周，停服1周;治療第 4～6個月:每周服4劑，停服3d;治療第7～12個月:隔日1劑，每月服3周，停服1周。服藥期間，每日1劑，早晚250ml分服。并每月檢查ALT是否升高并≥80 U/L。凡ALT升高并≥80 U/L的患者開始加服中美施貴寶公司生產的恩替卡韋片0.5mg/d，飯后2h口服;按《慢性乙型肝炎防治指南》的要求服藥1年及1年以上。此時中藥隨辨證變化加減化裁或停藥;凡ALT未升高的患者均停用中藥。

2 結果

2.1 中藥治療12個月時 ALT、HBeAg、HBVDNA的變化情況

表1 中藥治療12個月時ALT、HBeAg、HBV-DNA的變化

2.2 恩替卡韋治療12個月時 ALT、HBeAg、HBV-DNA的變化情況

表2 恩替卡韋治療12個月ALT、HBeAg、HBV-DNA的變化

2.3 中藥調控聯合恩替卡韋治療總療效

表3 中藥調控聯合恩替卡韋治療總療效

3 討論

我國HBV病毒攜帶發生的主要因素是嬰幼兒期的感染。在圍生(產)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25% ～30%將發展成慢性感染［4］。處于“免疫耐受期”的慢性 HBV攜帶者具有HBeAg陽性、HBVDNA高水平復制、轉氨酶正常或低水平等特點。現巳證實，慢性HBV感染者的肝硬化和肝癌發生率與持續高病毒載量呈正相關。因此，如何減少患者在免疫耐受情況下高HBV載量所帶來疾病進展的風險，是目前臨床治療研究的焦點。

慢性乙肝病毒攜帶(ASC)狀態多無癥狀，中醫古代及現在均無病名，多按現代醫學的病名及認識來診治。綜合多數文獻報道，其主要病機可概括為腎(氣，陰)虛、脾(氣)虛、濕(毒)熱、血瘀4個方面，濕熱毒邪是乙肝病毒感染的始動因素，脾腎虧虛是乙肝病毒攜帶的基礎，肝絡瘀(痰)阻是病變發展的重要病理環節，正虛邪實相互影響，導致疾病纏綿不愈。其主要治療原則多為健脾補腎、清熱解毒、活血利濕(痰)［5～7］。多年來的臨床與實驗研究結果表明，中醫藥治療ASC具有一定療效，近年來有關中醫藥治療本病可使某些病毒標志物陰轉的報道日益增多。但總體來看療效較為有限，多數報道的病毒指標轉陰率都不太可靠，經不起臨床重復，目前對ASC的用藥還是較為盲目［8］，因此目前尚無公認、較為成熟的診治經驗。但以中醫辨證理論為指導，以調節免疫功能的方法可明顯提高 ASC的治療效果［6］。我們采用益氣補腎、健脾化瘀解毒法之方藥，個體化、長療程辨證調高此類患者的ALT水平，使其符合抗病毒適應證后再聯合恩替卡韋抗病毒治療，取得了以上療效，為中藥治療本病探索了一個新的途徑。現代藥理研究證實［10～14］，本方中黃芪、白術、補氣健脾利濕，均被證實能增強免疫、保護肝功能的功效;菟絲子補腎益精，有免疫調節、保護肝細胞線粒體的作用;仙靈脾溫腎補腎，具有較強的增強免疫作用;女貞子滋陰養肝，有提高免疫及較強的護肝作用;虎杖清熱利濕活血，亦被證實有護肝作用;炙鱉甲養肝軟堅，水紅花子活血軟肝，均有護肝作用。

［1］中國疾病預防控制中心.全國人群乙肝血清流行病學調査結果.http://www. chinacdc. net. cn/n272442/n272530/n3246177/23316.html.

［2］湯釗猷.湯釗猷臨床肝癌學［M］.上海:上海科技教育出版社，2001:16-17.

［3］中華醫學會肝病學分會.中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［S］.中華肝臟病雜志，2005，13(12):88-91.

［4］病毒性肝炎中醫辨證標準(試行)［S］.中醫雜志，1992(5):39-40.

［5］駱抗先.乙型肝炎基礎和臨床［M］.2版.北京:人民衛生出版社，2002.

［6］王琉，董靜，吳宏東，等.發揮中醫藥“治未病”的特色優勢實踐健康促進［J］.中醫藥通報，2006，5(3):3.

［7］莊弘，江家驥.屮醫體質和宿主基因與HBV慢性感染的關系［J］.中西醫結合肝病雜志，2003，1，3(5):270-274.

［8］何澤民.中醫辨治乙型肝炎病毒攜帶者的思路與方法［J］.中醫雜志，2004，45(4):301-303.

［9］鄧光遠.論體質分型法治療無癥狀乙型肝炎［J］.中醫藥信息雜志，1997，1(1):22.

［10］張偉，陳素紅，呂圭源.菟絲子功效性味歸經與現代藥理學的相關性研究［J］.時珍國醫國藥，2010，21(4):808-811.

［11］李璘，邱蓉麗，周長慧，等.女貞子多糖對荷瘤小鼠免疫功能的影響［J］.南京中醫藥大學學報，2008，24(6):388-390.

［12］高晚霞，羅麗丹，陳舒麗，等.虎杖對大鼠急性四氯化碳肝損傷保護作用的量效關系［J］.咸寧學院學報(醫學版)，2007，21(3):215-217.

［13］仝欣.黃芪主要活性成分的藥理作用［J］.時珍國醫國藥，2011，22(5):1246-1249.

［14］孫文平，李發勝，侯殿東，等.當歸、白術、制白附子多糖對小鼠免疫調節作用的影響［J］.中國中醫藥信息雜志，2008，15(7):37-38.