加用雙環醇片治療對核苷酸類似物變異及應答不佳而調整抗病毒治療的慢性乙型肝炎的臨床觀察

江蘇省無錫市第五人民醫院（214007）馬漢騫

在慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治療過程中，核苷酸類似物（NAS）起到了很大的作用，但部分患者產生了耐藥，還有部分患者應答不佳，尤其隨著拉米夫定（LAM）的廣泛應用，臨床上出現了許多HBV變異株，其發生率隨用藥時間的延長而升高，分別為21.7%（48周）、48%（104周）、68.4%（168周）[1]。在對LAM耐藥進行“挽救性治療”過程中（在CHB抗病毒治療過程中，當患者產生對LAM耐藥，并同時發現肝炎再活動），首選的治療方法是加用阿德福韋酯（ADV），同時治療組中加用雙環醇片治療，并在治療組中對NAS（除拉米夫定外）變異及應答不佳病例中亦加用雙環醇片治療。

雙環醇片為化學合成的國家Ⅰ類治療肝炎的新藥，有一定的抗病毒作用，但機制未明，其作用靶位可能并非在HBVDNA聚合酶[2]。同時設立對照組，觀察24周，結果顯示治療組療效明顯優于對照組。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月～2011年1月江蘇省無錫市第五人民醫院（原無錫市傳染病醫院）住院及門診患者40例。40例均為對NAS變異及應答不佳的慢性乙型肝炎活動期患者并調整抗病毒治療者，慢性乙型病毒性肝炎的診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》[3]中的標準。所有患者中，男36例，女4例。年齡18～59歲，平均（36±10）歲，40例患者肝功能均損害。谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）均升高。40例患者中，30例經NAS抗病毒治療半年以上產生基因變異，10例患者經NAS抗病毒治療3月以上應答不佳。

1.2 方法 把上述30例基因變異及10例應答不佳患者分別隨機分為兩組，20例為一組，分別為治療組及對照組。治療組在調整抗病毒治療的同時口服雙環醇片（北京協和藥廠生產，規格：25mg/片）50mg/次，3次/日。對照組在調整抗病毒治療的同時口服復方益肝靈片，4片/次，3次/日。療程24周。在治療期間，均不聯用免疫調節劑，如發現病情加重或肝功能失代償則加強非特異性保肝對癥治療。

1.3 觀察指標 治療前、治療期間（第12周）及治療結束時（第24周）分別檢測肝功能和HBVDNA水平，肝功能檢測采用AU5400全功能生化儀。HBVDNA定量檢測采用ABI7500儀器，試劑為上海科華公司生產。檢驗方法：TaQman熒光定量PCR。

1.4 統計學方法 采用SPSS12.0統計軟件處理，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

治療后兩組患者ALT及AST復常率比較和HBVDNA定量降低比較結果分別見附表1和2。

2.1 按復常率統計 治療前兩組患者的ALT、AST水平均超過正常參考值，治療第12周末及第24周末，兩組患者的ALT及AST復常率隨著治療時間的延長而升高，治療組明顯高于對照組，P＜0.05，差異有統計學意義。

2.2 觀察兩組患者HBVDNA定量降至＜500cps/mL比例的比較 治療前兩組患者血清HBVDNA定量均超過500cps/mL，治療第12周末及第24周末，兩組患者HBVDNA定量隨著治療時間延長而降低，而HBVDNA定量降至＜500cps/mL比例均有增高，治療組優于對照組。

附表1 治療后兩組患者ALT及AST復常率比較（%）

附表2 治療后兩組患者HBVDNA＜500cps/mL比例的比較（%）

3 討論

LAM能有效抑制HBV的復制，但隨著LAM療程的延長，HBV可出現YMDD變異，造成對LAM耐藥，其他NAS也有類似情況，成為目前抗HBV治療研究的熱點和難點。

雙環醇片是在五味子素的基礎上人工合成的國家Ⅰ類新藥，具有明顯的保護肝細胞作用和一定的抗HBV作用，試驗研究顯示，雙環醇呈濃度依賴性地抑制2.2.15細胞株分泌HBeAg和HBsAg，并對細胞內的HBVDNA具有明顯的抑制作用。余祖江等[4]將雙環醇與2.2.15細胞株混合培養，發現隨著時間延長，HBSAG、HBVDNA會逐漸降低，而培養上清液中的ALT和AST無明顯變化，細胞內高水平穩定表達STAT-1 mRNA：臨床試驗發現HBV患者口服雙環醇后，血清ALT和AST可以隨著HBVDNA水平降低而下降，未發現患者血清ALT、AST有H性升高，提示雙環醇在發揮肝細胞保護作用的同時，還可能通過非細胞溶解機制清除HBV。因此認為，雙環醇的抗病毒作用為非特異性的抗病毒，其作用機制主要有[4]：①直接抗病毒作用，通過細胞內穩定高水平表達STAT-1 mRNA，非細胞溶解性清除肝炎病毒，而并不直接抑制多聚酶的活性；②參與機體免疫應答，可使感染細胞內形成類似于干擾素治療樣抗病毒狀態，從而達到抗病毒效果。該制劑用于治療非YMDD變異株感染的慢性乙型肝炎，已有較多的臨床研究[5][6][7]，療效已經得到肯定。

本文選擇對NAS變異（包括YMDD變異）及應答不佳的慢性乙型肝炎活性期患者并調整抗病毒治療者，觀察加用雙環醇片對上述變異及應答不佳患者的療效。結果顯示，加用雙環醇一組即治療組，150mg/d，連續服用24周后，能明顯改善肝功能，第24周末的ALT及AST復常率分別達到90%和85%，明顯高于對照組，P＜0.05，差異具有統計學意義。患者HBVDNA定量降至＜500cps/mL比例的比較，治療24周末，加用雙環醇組為80%，對照組為70%，治療組優于對照組，說明雙環醇片對NAS變異株病毒的復制也有一定的抑制作用，這些結果提示，雙環醇抗病毒作用的靶位可能并非是在HBVDNA聚合酶，且對NAS變異株感染仍有效。

本組病例在服用雙環醇片的治療過程中未見明顯不良反應，提示150mg/d的劑量具有較好的安全性。本組病例樣本量較小，且僅觀察了雙環醇片的近期療效；而大樣本，遠期療效及安全性尚待進一步觀察研究。