美國新藥上市后定期匯總報告的研究

孫新欣

（上海交通大學藥學院 上海 200240）

1 引言

新藥臨床試驗的研究病例有限、試驗時間短、研究對象條件受限等諸多局限，導致很多藥品的不良反應是經過上市后的大范圍使用后才被發現的，因此，對上市后藥品進行安全性監測十分重要。1998年，我國開始藥品不良反應監測工作，并在2001年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》中明確指出“國家實行藥品不良反應報告制度”；2004年衛生部和國家食品藥品監督管理局頒布了《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，以立法的形式標志著我國對藥品不良反應監測走向規范化；2011年頒布了新的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，并于2012年由國家藥品不良反應監測中心出臺了《藥品定期安全性更新報告撰寫規范》。但在實際實施過程中，我國藥品不良反應報告制度還不完善、對責任主體要求不明確，以致不良反應報告的數量和質量不高、上市后藥品的安全監管力度不夠。而美國實行的藥品安全性更新報告制度發展較為完善，使藥品監管當局可以全面掌握已上市藥品的安全信息，實現更為有效的安全監管。因此，研究美國的藥品安全性更新報告制度對我國加強藥品上市后監管具有重要的現實意義。

新藥在美國上市之后，藥品上市許可持有人有義務在規定的時間段內向美國食品藥品監督管理局（FDA）匯報藥品安全等各方面信息，包括定期藥品信息匯總報告和現場快速報告。定期遞交的藥物上市后匯總報告主要分為周期性藥物不良事件報告（periodic adverse drug experience report，PADER）和藥品年度報告（annual report，AR）兩種。這兩種報告匯報的內容不同，匯報時限略有差別，但目的都是為了保證市場上藥品的安全和質量，為新藥上市后FDA對藥品安全、生產、分銷等方面的管理起到至關重要的作用。

2 周期性藥物不良事件報告

2.1 匯報時限

根據《美國聯邦法規》（Code of Federal Regulations，CFR）第21篇314.80小節[1]，藥品上市許可持有人須在新藥申請批準后3年內每季度遞交一次周期性藥物不良事件報告，3年后則須每年遞交一次。季度報告應在匯報季度結束后30 d內遞交給FDA，而年度不良事件報告應在每年新藥批準日后60 d內遞交。

2.2 匯報內容

周期性藥物不良事件報告通常分為3個部分：未在15 d快速報告中匯報的不良事件列表、15 d快速報告所匯報的藥品不良事件的匯總及分析、匯報期內申請人因藥品安全所采取的措施。藥品上市后的15 d快速報告通常匯報嚴重且不可預期的藥品不良事件，報告必須在新藥申請人收到不良事件信息后15 d匯報給FDA。此后申請人必須調查15 d快速報告中匯報的不良事件。若不良事件發生進一步情況，那么該事件的后續情況應作為15 d快速報告的后續報告匯報給FDA。未在15 d快速報告中涵蓋的所有其他匯報期內藥品不良事件都必須在周期性藥物不良事件報告中匯報。盡管如此，周期性藥物不良事件報告仍須對所有15 d快速報告中匯報的不良事件進行匯總，并對所有不良事件進行總結分析，以判斷現有的藥品安全信息是否完全，所匯報的不良事件是否有可能對現有藥物風險收益情況產生影響。最后周期性藥物不良事件報告應陳述匯報期內藥品上市許可持有人針對藥品安全所采取的措施如藥品說明書的變更和對藥物安全進行的研究。

3 新藥年度報告

3.1 匯報時限

新藥年度報告是對藥物匯報周期內所發生的對藥物的安全性、有效性、標簽和生產可能產生重要影響的信息匯總。根據CFR第21篇314.81小節[2]，其匯報期為1年，從新藥上市申請批準后開始，在每年該批準日后60 d內向FDA遞交。

3.2 匯報內容

年報的內容雖不涉及藥物不良反應，但基本上涵蓋了該藥物其他方面的所有情況。依照CFR第21篇314.81小節的規定一個新藥的年報由這樣幾個部分構成：藥物非臨床試驗信息、藥物臨床信息、標簽、分銷信息、遺留的法規問題、藥物化學生產控制信息及其他重要信息[2]。

3.3 藥品非臨床實驗信息匯總

匯報期內申請者所有的已發表的和未發表的藥物成分相關的體內及體外實驗結果。該實驗是新藥申請人考慮藥物成分耐受性或毒性而進行的實驗，包括委托第三方進行的相關實驗。

3.3.1 藥品臨床試驗信息的匯總

這個部分包括已發表和未發表的有關藥品安全和有效性的臨床實驗的結果。如果有兒童用藥方面的藥物安全和有效性分析，則兒童用藥標簽合理性的數據評估也要包括在其中。這里的臨床實驗既包括藥企主導的實驗，也包括藥品上市后的臨床研究承諾。臨床研究承諾是藥企在新藥上市申請時所承諾在藥品上市后所進行的四期臨床實驗。若新藥申請人在申請新藥上市批準時做過上市后臨床研究承諾，那么申請人必須在年報中提供自新藥獲批后所完成和正在進行中的臨床研究，直到FDA認為上市許可持有人的上市后承諾已經履行完成為止。上市后承諾研究匯總文件中必須描述上市后研究的具體情況如研究目的、類型、分析病例數、適應癥、時間表等。正在進行的研究需向FDA匯報其狀態如暫停、進行中、延遲、結束、完成。同時上市許可持有人還需附上研究狀態的解釋，如受試者的數量為何增加或為何研究處于申請人所報狀態的原因。如果研究已結束，需提供研究完成的時間并將最終研究結果遞交給FDA。除商業機密及個人隱私外，如果FDA認為上市許可持有人無法進行或完成研究，FDA可能會公開相關上市后研究的情況。

3.3.2 藥品說明書和標簽信息匯總及標簽樣張

這部分總結了匯報期內藥品標簽及說明書發生的變化。正在使用的藥品標簽及說明書的印刷樣張應附在這個部分遞交。說明書內容包括相應文字和圖表，且須以電子文檔的格式遞交給FDA。FDA自2005年10月31日起不再接受PDF格式的標簽文件，并要求上市許可持有人使用結構化產品標簽格式遞交標簽文件[3]，結構化產品標簽是一種基于xml文件格式基礎上的標簽文件，包含大量的產品相關信息如上市許可持有人、產品說明書、產品使用說明、藥品外包裝樣本圖片、美國藥品代碼、所有產品劑量規格等信息。結構化產品標簽在遞交給FDA后被公布在美國國家醫學圖書館網站上。結構化產品標簽的采用大大提高了FDA和生產商之間的信息交換的效率及信息透明度，同時也方便了業界其他機構和人員獲取相關藥品信息。

3.3.3 藥品化學、生產、控制信息匯總

該部分包括匯報期內可能對藥品安全有效性產生影響的藥品理化性質及其他性質方面的發現、實驗和研究結果。如果在匯報期內藥品生產和控制方面發生了變化，需遞交一份完整的說明，并指出該變化發生的日期。在新藥上市后，除了臨床研究承諾之外，生產商還須向FDA匯報所承諾的化學、生產、控制方面和藥品穩定性方面的研究情況。

3.3.4 藥品的分銷數據

在這個模塊中，上市許可持有人不僅要提供自己在國內外分銷的藥品信息，還要提供其分銷商分銷的藥品信息。該信息中應包括藥品的劑量、規格、數量及相應藥品代碼。如果申請人在新藥專利快到期的時候申請了授權仿制藥并且獲批，那么在這個模塊里還需要匯報該仿制藥的分銷信息，如仿制藥名、上市或下市的日期等。

3.3.5 未完成的法規事務

這個環節用于加強申請人和FDA之間的溝通，申請人可以在這個模塊里羅列自己向FDA提出的但未得到回復的申請或問題。

4 中美上市后匯總報告的比較

4.1 匯報時限

根據我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[4]，大部分新藥在中國上市后有5年的新藥監測期，在5年監測期內藥企每年需要遞交一次定期安全性更新報告。5年過后進行藥品再注冊，再注冊后則可5年遞交一次定期安全性更新報告。

與中國不同，美國未對新藥設立5年監測期，也沒有再注冊這樣的環節。在美國新藥一旦獲批便要定期遞交周期性藥品不良事件報告和年度報告，一直到FDA批準該藥品撤市。在申請者提出撤市申請，但還未獲得FDA批準期間，申請人仍需要按規定進行匯報。由于周期性藥物不良事件報告和年報匯報的內容不同，所以報告遞交的頻率在藥品獲批初期也不同。在新藥獲批后3年內，每個季度匯報一次周期性藥品不良事件報告，之后每年遞交一次周期性藥品不良事件報告。而年報始終是每年遞交一次。要求藥品生產商在新藥批準初期頻繁地匯報不良事件，說明美國FDA更多地關注藥品的安全信息。

4.2 匯報內容

我國的定期安全性更新報告內容參照《人用藥品注冊技術要求國際協調會議》（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）指導原則，根據《國家食品藥品監督管理局關于印發藥品定期安全性更新報告撰寫規范的通知》[5]，藥品生產企業在定期安全性更新報告需匯報藥品信息、國內外上市情況、因藥品安全而采取的措施、藥品安全信息變更、用藥人數估算、藥品不良反應報告信息、安全性相關的研究信息等等。在匯報內容上除了個別部分外，定期安全性更新報告涵蓋了美國的周期性藥品不良事件報告和年度報告的大部分內容。它們的不同之處主要在于：美國周期性藥品不良事件報告匯報的是所有的不良事件的列表和總結，而我國藥品定期安全性更新報告的不良反應部分匯報的是所有個例藥品不良反應和藥品群體不良事件；美國的周期性藥品不良事件報告所匯報的不良事件按照藥品說明書是否列出分為兩種——列出和未列出不良事件，且不良事件列表比我國的更為簡單，只列出病例編號、病例來源和不良事件；美國的藥品年度報告中未包含用藥人數估算情況，而是列出藥物各劑量、劑型在國內外的分銷數量；在中國的定期安全性更新報告中，生產控制信息并未作為單獨一個模塊行進匯報，而在美國藥品年報中任何生產質量方面的變化都在這個模塊里匯報。匯報內容上的差異主要在于因地區而異所產生的側重點的不同。

5 今后定期匯總報告變化的趨勢

定期匯總報告是管理上市藥品的一個主要途徑。現在中國所采用定期性安全更新報告和美國的定期匯總報告都參照ICH在1996年完成，且在2003修訂了E2C指導原則——臨床安全性數據管理：上市藥品的定期安全性更新報告（clinical safety data management: periodic safety update reports for marketed drugs，PSUR）。PSUR指導原則主要關注于藥品的安全性問題，而對藥品的利益方面的內容未做較多闡述。隨著藥物警戒系統的發展，ICH認為藥品上市后對藥物定期進行全面的風險利益分析是必要的。因此ICH在原PSUR指導原則的基礎上進行修改，于2012年12月完成了E2C(R2)指導原則——周期性收益風險評估報告（periodic benefit-risk evaluation report，PBRER）第四步。PBRER比PSUR更重視藥品風險利益評價和風險管理計劃，強調了在產品利益框架下對新增藥品安全信息進行有意義的分析。現在PBRER處于第五步——實施階段。歐盟專利藥品委員會已于2012年12月起開始參考ICH E2C(R2) PBRER指導原則。ICH建議歐盟、美國、日本在E2C(R2)指導原則執行階段采用該原則。美國FDA已針對采納PBRER征集行業意見[7]，PBRER以后有可能成為美國定期安全性報告的一種形式。中國國家食品藥品監督管理局雖未對PBRER指導原則做出反應，不過PBRER格式是未來定期安全性報告發展的一種趨勢，對中國定期安全性更新報告必定產生影響。

[1] U.S. Food and Drug administration. CFR-Code of Federal Regulations Title 21 314.80[EB/OL]. (2012-04-01)[2013-06-12]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=314.80.

[2] U.S. Food and Drug administration. CFR-Code of Federal Regulations Title 21 314.81[EB/OL]. (2012-04-01)[2013-06-12]. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=314.81.

[3] U.S. Food and Drug administration. SPL Standard for Content of Labeling Technical Qs & As, Guidance for Industry[EB/OL]. (2009-10)[2013-06-12]. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072392.pdf.

[4] 中華人民共和國衛生部. 《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[EB/OL]. (2011-05-04)[2013-06-12]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/62621.html.

[5] 國家食品藥品監督管理局. 《國家食品藥品監督管理局關于印發藥品定期安全性更新報告撰寫規范的通知》[EB/OL]. (2012-09-06)[2013-06-12]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864.html.

[6] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline Periodic Benefit-Risk Evaluation Report (PBRER) E2C(R2)[EB/OL]. (2012-12-17)[2013-06-12]. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E2C/E2C_R2_Step4.pdf.

[7] U.S. Food and Drug administration. Providing Postmarket Periodic Safety Reports in the ICH E2C(R2) Format(Periodic Benefit-Risk Evaluation Report)-Draft Guidance[EB/OL].(2013-04-03)[2013-06-12]. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM346564.pdf.