阿奇霉素分散片制備工藝研究

譚岳堯 林幼妙

（深圳信立泰藥業股份有限公司 深圳 518102）

阿奇霉素屬于大環內酯類抗生素，相比第一個大環內酯類抗生素紅霉素，阿奇霉素增強了在酸中的穩定性，改善了口服給藥的生物利用度[1]，適用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚軟組織感染和衣原體所致的性傳播性疾病。對流感嗜血桿菌、淋球菌的作用比紅霉素增強4倍，且國外已有研究用于抗瘧原蟲感染[2]。分散片由于服用方便，崩解、溶出迅速和生物利用度高的特點而比一般片劑有明顯的優越性，特別適用于吞服困難的患者，且口感好，能提高患者的依從性[3]。

由于傳統的片劑輔料難以達到分散片快速崩解的要求，處方及崩解劑的選擇很重要，文獻報道的阿奇霉素分散片選擇的輔料包括：微晶纖維素、乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、十二烷基硫酸鈉、甘露醇、乙醇等[4]。通常為了掩味，還會加入矯味劑。

分散片較通常采用的工藝是：槽形混合機制濕粒，流化床或烘箱干燥；一步制粒。前者制粒均勻，所制顆粒較結實，流動性好，但缺點是分散均勻性可能會不易控制，而2010年版藥典要求分散需在3 min內完成[5]；后者制粒均一性較差，流動性欠佳，且因為阿奇霉素自身特點，較容易黏沖。本文主要在一定處方的基礎上，對阿奇霉素分散片制粒工藝進行優化，并對其進行質量考察。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高速剪切制粒機（重慶翰威迪科技有限公司）、CPM流化床（重慶翰威迪科技有限公司）、錐形整粒機（溫州制藥設備廠）；DP-30單沖壓片機（北京創博佳維科技有限公司）；電子分析天平（Mettler Toledo）；ZRS-8G 藥物溶出儀（天津市天大天發科技有限公司）；Agilent1260 高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；LIH-2型自動片劑硬度測試儀（美國先鋒制藥機械公司）。

1.2 試藥

阿奇霉素（淅江奧托康制藥公司），交聯羧甲基淀粉鈉（深圳優普惠發展有限公司)，羥丙甲纖維素(泰安瑞泰纖維素有限公司)，微晶纖維素(德國瑞登梅爾父子公司)，乳糖(德國巴斯夫股份公司)，薄荷液體香精(深圳波頓香料有限公司)，滑石粉(廣西龍勝華美滑石開發有限公司)，硬脂酸鎂(浙江湖州展望藥業有限公司)，乙醇（江蘇太倉新太酒精有限公司）。

2 方法與結果

基礎處方：阿奇霉素250 g，交聯羧甲淀粉鈉50 g，乳糖56 g，微晶纖維素80 g，羥丙甲纖維素（HPMC）乙醇溶液適量，外加液體香精適量，滑石粉8 g，硬脂酸鎂5 g。按中國藥典2010年版二部方法進行含量、硬度和溶出度[5]397及分散均勻度[5]附錄IA測定。

2.1 制備工藝

將原藥、交聯羧甲淀粉鈉、乳糖、微晶纖維素置高速剪切制粒機混勻，加黏合劑（2% HPMC乙醇溶液）制軟材，錐形濕法整粒機5 mm篩網制濕粒，管道輸送至流化床中干燥，送風溫度50~72 ℃，物料溫度55~65 ℃，水份含量≤5%收粒，錐形干法整粒機3 mm篩網整粒，加薄荷液體香精、滑石粉、硬脂酸鎂混勻壓片。

2.2 黏合劑濃度、用量的優化

在預試驗的基礎上，以硬度、脆碎度、外觀為考察指標，以尋找最適宜的工藝條件，影響因素包括黏合劑的濃度（A）和用量（B）、乙醇的濃度（C）、液體香精用量（D），四個因子各取三個不同水平，以硬度、分散均勻度、外觀為考察指標，選用L9(34)正交試驗表安排試驗（表1），目的是發現因素間的相互影響，找出各因子間的最佳配比，以改善片劑的綜合質量水平（表2，表 3）。

表1 阿奇霉素分散片工藝優化正交試驗影響因素及因素水平（%，w/w）

表2 阿奇霉素分散片工藝優化正交試驗設計及試驗結果[L9（34）]

表3 各因素對阿奇霉素分散片各指標影響的正交試驗結果極差分析（%）

9個試驗所壓制的片劑根據考察指標的測定和分析，分散均勻度的最佳組合為A2B3C1D1；硬度的最佳組合為A2B2C1D2；外觀的最佳組合為A1B3C1D1。綜合考慮整體的最優方案為A2B3C1D1。即黏合劑濃度（A）6.0%（w/w），黏合劑用量（B）45%（w/w），乙醇濃度（C）30%（w/w）；液體香精（D）1.3%（w/w）。

2.3 分散片制備工藝優化

2.3.1 原料粒度的優化

由于微細顆粒的溶解速率更快，飽和溶解度更高，附著性更強，胃腸道壁對其的吸收率更高[6]，同時亦能使分散片遇水崩解后形成均勻的分散體[7]，藥物在制備成分散片前一般要經微粉化處理。故選用原料粉碎后過100目篩的工藝[8]。

2.3.2 顆粒水分控制的優化

顆粒水分過高會造成黏沖，而水分過低又會造成裂片，影響片劑的外觀質量。試驗控制水分含量在5%左右。

2.3.3 潤滑劑用量優化

適量潤滑劑能夠有效解決黏沖問題，潤滑劑過少，會導致潤滑劑不能完全覆蓋顆粒表面，造成壓片黏沖；潤滑劑過多會造成裂片，影響片劑外觀質量。本試驗潤滑劑總量約3%。

2.4 質量考察

經優化的處方工藝進行三批生產，按2010版藥典進行含量、溶出度（6片藥丸平均累積溶出度）、分散均勻度及外觀各指標檢測，并與市售產品（批號20100601）進行對比研究（表4，圖1）。相比市售產品，本工藝產品溶出速度略快，但無顯著差異，但分散均勻度明顯較快。

表4 阿奇霉素分散片質量考察

圖1 阿齊霉素分散片在pH 6.0磷酸鹽緩沖液中的累積溶出度

2.5 加速試驗考察

按鋁塑復合膜包裝，成品在（40±2） ℃、相對濕度（RH）75%±5%環境下放置6個月，作穩定性考察，測定指標包括含量、溶出度、分散均勻度、總雜峰總面積、外觀等，考察結果表明藥物試驗時間內各項指標無明顯變化，證明產品穩定，適合工業化生產（表5）。

表5 加速試驗考察穩定性

3 討論

本文對阿奇霉素分散片制備工藝進行優化，控制水分含量在約5%、外加潤滑劑總量約3%，在不增加或減少處方物料（對黏合劑的量及濃度作調整）進行優化，采取濕法高速剪切制粒、流化床聯用生產工藝。選用L9(34)正交試驗，找出黏合劑的濃度、黏合劑固體物用量、黏合劑乙醇的濃度、液體香精用量四個因子間的最佳配比，確定最佳處方，改善片劑的綜合質量及工藝控制水平。

工藝制備中常遇到的問題：硬度與分散均勻度成反比，通常壓力越小硬度越小，表面空隙率越高，水分子越易進入，崩解分散越快，但壓力小易造成松片或裂片，影響外觀[9]，在保證分散均勻度的前提下，硬度越硬越好。試驗發現：阿奇霉素原料特性較黏滯，流動性較差，容易黏沖。一定處方時，黏合劑的濃度、黏合劑固體物用量等均影響片劑的硬度，黏合劑乙醇的濃度影響顆粒大小而液體香精用量對黏沖有影響。

按照所述處方工藝制得的分散片各項質量指標符合藥典要求，加速試驗結果表明，工藝成熟穩定，可用于工業化生產。對比其它工藝有如下優點：①所制得顆粒完整均勻，較一步制粒所得顆粒流動性較好，細粉量較少，減少顆粒黏滯和黏沖，壓片外觀較佳，且分散更快。②較微囊工藝制備克拉霉素分散片[10]，工藝操作簡單，生產周期短，并減少了設備、材料及加工的成本，更利于產品的工業化生產。③一般濕法制粒經混合、制粒、干燥，無法保證制粒全過程在密閉環境下進行。本工藝物料可實現管道化傳輸，高速剪切制粒、流化干燥均在相對密閉條件下完成，有效降低濕法制粒勞動強度，同時對控制粉塵擴散及勞動保護有積極意義。

[1] Flese EF, Steffen SH. Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin A[J]. J Antimicrob Chemother, 1990, 25(Suppl A): 39-47.

[2] Andersen SL, Oloo AJ, Gordon DM, et al. Successful double-blinded, randomized, placebo-controlled field trial of azithromycin and doxycycline as prophylaxis for malaria in western Kenya[J]. Clin Infect Dis, 1998, 26(1): 146-150.

[3] 王玉玲, 楊延昆, 王淑華. 分散片處方工藝研究[J]. 食品與藥品, 2006, 8(5): 66-67.

[4] 高春林, 蔣明海. 阿奇霉素制劑研究進展[J]. 齊齊哈爾大學學報, 2007, 23(5): 14-18.

[5] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2010年版二部[M]. 北京: 中國醫藥科技出版社, 2010: 附錄6.

[6] 陳鵬, 張小崗. 微粉化技術提高水不溶性藥物溶解度[J].化學通報, 2007, 70(10): 766-771.

[7] The United States Pharmacopeial Convention. The United States Pharmacopeia 33/The National Formulary 28[M].Baltimore: United Book Press, Inc, 2010: 329-330.

[8] 陳秀. 阿奇霉素分散片的處方工藝研究及質量考察[J]. 中國抗生素雜志, 2010, 35(9): 675-678, 683.

[9] 王建波. 阿奇霉素分散片的研制[J]. 齊魯藥事, 2006,25(8): 497-499.

[10] 鮮飛鵬, 劉炳順. 微囊工藝制備克拉霉素分散片的研究[J]. 上海醫藥, 2008, 29(9): 426-427.