重組干擾素α-2b 注射液Ⅱ期臨床試驗中常見問題及解決方法

王曉麗

（江蘇省腫瘤醫院 南京 210000）

藥物臨床研究是新藥開發中不可或缺的環節，各項相關數據的正確性、真實性對于該藥物的有效、安全性評價，以及指導醫師日后臨床用藥都起著至關重要的作用[1]。

我國藥物臨床試驗起步較晚，自20世紀90年代我國開始實施《藥品臨床試驗管理規范（GCP）》，臨床研究質量有了明顯的提高，臨床研究水平也逐步達到國際同行的標準。但是，我國至今還沒有多少經過嚴格隨機分組的大樣本臨床試驗，更沒有很多高水平的臨床研究成果可以用來指導臨床實踐，主要原因可能是研究過程中一些不規范、不嚴謹的操作，例如，影響試驗計劃和進程的篩選失敗率，影響試驗結果、造成試驗偏倚的受試者較差依從性，影響最終數據統計分析的病例脫落等。目前，這些問題已經在藥品臨床試驗中引起了重視，申辦者、合同研究組織（CRO）與藥品臨床研究中心三方共同協作，針對研究過程中的薄弱環節加強過程監管。本文將通過重組干擾素α-2b注射液的Ⅱ期臨床試驗，從篩選失敗率、受試者依從性與病例脫落率這3個方面進行分析，討論如何提高臨床研究質量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

重組干擾素α-2b注射液治療慢性乙型肝炎的安全性和有效性Ⅱ期臨床試驗由廣東省4家研究中心參加，從2011年3月開始到2012年5月結束，期間參加臨床試驗的病例數為108例，均屬門診病例。

1.2 方法

對4家研究中心病例報告表（CRF）的資料進行回顧性分析，分別統計簽署知情同意書（ICF）的人數與進入基線的人數、發放藥物數量與藥物回收數量、病例脫落個數，同時查看病例報告表中的其它指標，如受試者的人口學資料、患病史、不良反應、合并用藥等，調查分析個中原因。

2 統計結果

重組干擾素α-2b注射液臨床試驗在4家研究中心篩選失敗率的情況見表1 。

表1 篩選失敗率

重組干擾素α-2b注射液臨床試驗在4家研究中心受試者依從性的情況見表2。

表2 受試者依從性

判斷依從性的標準：用藥量達到80%~120%，判定為依從性好。

重組干擾素α-2b注射液臨床試驗在4家研究中心脫落病例的情況見表3。

表3 脫落病例

3 分析研究

3.1 篩選失敗率

篩選評估的目的是判斷受訓者是否符合參加這項研究的條件，了解受訓者病史和目前用藥情況，對其進行體格檢查、化驗檢查。雖然慢性乙型肝炎在我國南方地區病源較多，入組并不困難，但篩選失敗率仍高達20%，一定程度上還是影響了試驗預期的進度，原計劃12個月完成的臨床試驗，最終進行了14個月。究其原因，有以下幾方面。

3.1.1 臨床試驗方案設計

第一，進行臨床時，為保證研究結果準確可靠，受訓者之間應有良好的相似性，入選標準要嚴格而細致。但研究證明，制定過于細致的入選標準，并不能確保入組受試者之間的相似性，因為影響疾病預后的因素很多是未知的，這些未知因素對于受試者的預后仍具有很大影響[2]。因此，臨床試驗的方案中有較嚴格的入選和排除標準，進入基線之前的實驗指標評估和實驗室檢查排除了指標不符合方案標準的部分受試者。

第二，該試驗藥物的使用方式為靜脈注射給藥，給受訓者用藥造成麻煩，主觀上容易產生排斥心理。該試驗歷時設計為12個月，試驗周期較長，進行用藥后的隨訪次數較多，且每次隨訪檢查項目較多，易導致簽署ICF受試者的顧慮，產生退出的想法。

3.1.2 受試者

一方面，該試驗ICF規定，“受試者可以在研究前或開始后任何時候以任何理由退出這項研究”。另一方面，一些簽署ICF的受試者由于注射藥物使用的不方便，對該藥物療效不信任，對臨床試驗懷疑，對試驗方案設計中的隨訪感到不方便或怕試驗中的檢查（如抽血）有害自己健康等原因而不參加。除此之外，由于臨床試驗目前并沒有被大眾所了解與認可，很多來自家庭與社會因素的不支持和不配合，也阻礙了受試者參加臨床試驗的決定。因此，臨床試驗科學知識的普及是我國臨床研究發展的必經之路，首當其沖的就是受試者及其家屬的知識教育。

3.1.3 研究者

研究者需嚴格執行《知情同意的標準操作規程（SOP）》，遵循“完全告知，充分理解，自主選擇”的原則，消除受試者的疑慮，取得其信任與理解。2中心出現篩選失敗率高達20.0%，首先是由于那段時間該醫院的感染科參加了兩個以上臨床試驗項目，研究者數量有限，部分可能負責兩個或兩個以上的臨床研究項目。出現了在受試者簽署ICF之前，了解不夠細致，忽略了部分受試者某些相關信息的詢問等情況。其次是廣東省該傳染病的病源比較多，在簽署ICF后與進入基線期間，研究者需自主判斷受試者能不能遵守試驗方案要求，考慮是否中止其進入基線。

3.2 受試者的依從性

由表2可見，4家研究中心，該藥物Ⅱ期臨床試驗的受試者依從性普遍較好，1中心依從性最好，總體而言，仍存在7例依從性較差。通過與研究者和臨床監查員的溝通，分析原因如下。

3.2.1 篩選機制

在依據試驗方案選擇受試者的同時，盡量選擇依從性好的對象，這樣可收到事半功倍的效果[3]。各研究中心都普遍考慮到了該問題，所以做法如下：①選擇研究中心所在城市的受試者，且時間允許；②了解受試者以前的用藥史和伴發的疾病；③讓受試者充分知情，對該試驗藥物和治療過程做到完全了解，增加受試者完成試驗的信心。

3.2.2 良好的醫患關系

受試者信任醫務人員，醫務人員尊重、體諒、理解受試者，有利于提高受試者的治療依從性[4]。各中心的研究者對待受試者態度友好，有問必答，經常與受試者保持聯系，加強溝通，并在日常生活、衛生保健方面給予指導，以取得受試者的信任。

1中心有特別為臨床試驗服務的研究護士。在歐美，研究護士在臨床試驗中的地位已穩固，占據不可或缺的中心協調地位[5]，研究護士的參與是新藥臨床試驗成敗的關鍵[6]。該中心的研究護士在對受試者宣傳教育、觀察療效、收集資料等方面起著重要的作用。在試驗的實施階段，通過溝通和交流讓受試者理解臨床試驗，了解試驗的整個過程，達到完全知情，保持對受試者及其家屬的教育、聯絡、咨詢與商談。

3.2.3 督導管理機制

3中心建立與受試者聯絡卡，記錄電話號碼、通訊地址并登記入冊。采用直接監督療法（DOT），研究表明，這是解決依從性問題的有效方法之一[7]。由醫護人員直接督導用藥者，監督并觀察受試者每次注射的藥物，以解決不依從問題，在醫師、護士和受試者之間形成一個良性的信息反饋體系，使受試者在試驗過程中感到安全、放心和被重視。

3.2.4 藥物不良反應的處理

藥物的不良反應是導致依從性差的一個重要原因。由于此試驗藥物的不良反應較多，出現的7例中，據調查有4例是由于出現藥物不良反應而不按時按量用藥或自行停藥。但由于各中心的研究者都將詳細的不良反應信息提供給受試者，且反復交待下次隨訪時間，電話了解情況，對出現不良反應的受試者進行計劃外隨訪，告知不良反應的一般處理，爭取受試者的理解與合作。對不良反應的妥善處理，保證了此臨床試驗中受試者良好的依從性。

3.3 病例脫落率

失訪或退出例數少于總觀察數的10%，一般不影響研究結果的真實性；失訪或退出病例超過20%，則研究結果會失去意義。從表3可看出，該試驗病例脫落率都控制在10%之內，共脫落6例，獲得的數據真實性、準確性都比較好，這與以下幾方面密切相關。

3.3.1 受試者個人原因

受試者個人原因是造成病例脫落的主要原因，除了受年齡、個性、智力水平、受教育程度、經濟狀況、種族，有無不良嗜好影響外，其中忘了或者用藥不方便是受試者不按規定用藥的兩個最常見的原因[8]。此次調查結果顯示，該試驗藥物用法不方便，受試者對試驗過程的不了解，短期治療后癥狀無明顯改善，而導致受試者自認為缺乏療效、對該臨床試驗產生懷疑。此外，不能按要求完成受試者日記卡、交通不便、工作繁忙、失訪（搬家、電話號碼改變）等原因均會導致受試者脫落。

在本臨床試驗實際操作中，由于均為門診病例，各中心都重視了影響病例脫落的受試者個人原因，通過對以上因素的控制來減少受試者的脫落。尤其是1中心的研究護士按照方案規定的就診時間窗協調受試者與研究者的日程，準時進行檢查。在檢查過程中，密切關注受試者的心理和生理狀態，對待受試者保持尊重的態度，耐心講解受試者提出的各種問題，對受試者進行基本的臨床試驗知識的教育，增加了受試者的信心，因此，此中心無病例脫落情況。

3.3.2 藥物不良反應

干擾素類生物制品1957年由Issascs與Lindenma首次研究發現，在臨床上已得到廣泛應用，但有較多的藥物不良反應發生。調查顯示，各中心都能及早處理不良反應，有專門的護理人員及時取回實驗室檢查，歸入受試者病例中，發現異常指標及時通知受試者和研究者，密切聯系受試者，積極給予治療，并進行隨訪和必要的計劃外隨訪直至病情緩解或穩定為止，充分調查，詳細記錄，消除受試者在此過程中產生的顧慮。判斷出現的不良反應是否與用藥有關，是否屬于嚴重不良反應，是否仍繼續存在等。

在試驗過程中，4中心出現了嚴重不良反應，立即采取急救措施，并及時向藥品監督管理部門及衛生行政部門報告，同時向涉及該藥物的臨床試驗的其他研究中心通報，引起注意，以防出現同類現象。謹慎選擇嚴重不良反應中使用的合并用藥，一旦使用了方案上禁止使用的藥物，則此受試者將被剔除，導致病例脫落。所以在試驗中，各中心研究者不到迫不得已，不會考慮使用干擾療效判定的藥物。

3.4 共同影響因素

臨床試驗中，影響篩選失敗率、依從性、病例脫落率，有其不同的因素，也有相互交叉的因素。貫穿在整個試驗過程中的質量控制，對這3個方面也起著至關重要的作用。實施質量控制的目的就是為了保證臨床“過程規范、結果科學可靠、保護受試者的權益并保障其安全”[9]。本文從質控體系建立和臨床檢查兩個環節來分別闡述。

3.4.1 建立三級質控體系[10]

根據臨床試驗的標準，建立由專業質控人員、專業組負責人、機構專家組共同組成的三級質控體系。這些負責人都參加過藥物臨床試驗技術和GCP法規培訓，并取得培訓合格證書。肝病科室質保員每月對該試驗項目按“質保自查記錄”上的檢查項目進行自查，自查記錄經專業組負責人確認簽字后上交機構辦公室。專業組負責人是臨床試驗質量的第一負責人，檢查、督促研究人員執行臨床試驗方案、SOP的執行情況。機構辦公室質保人員不定期進行現場檢查或有因檢查，將檢查情況以反饋表的形式通知專業負責人，要求對存在的問題及時整改。

通過實行三級質控，層層把關，多層次多環節質量監控，強化過程監管，及時發現和解決試驗中存在的問題，不斷完善項目的管理和SOP，從而保證了較好的受試者依從性和較少的病例脫落，使該項臨床試驗順利進行，并提高此藥物臨床試驗的質量。

3.4.2 優秀的監查員

臨床監查員（CRA）是由藥品研究注冊人任命的，主要負責與臨床研究承擔單位的聯系工作，其任務是保證臨床試驗嚴格遵守已批準的試驗方案，并及時報告監查試驗的進行情況和審核數據，確保臨床研究報告真實、客觀[11]。承接此臨床試驗的CRO擁有完備的SOP，可以確保各項工作的執行準確無誤而且符合國家法規的相應要求。任命的CRA具有醫學或藥學本科學歷，經過GCP和公司內部專業培訓，對工作具有嚴格認真的精神，掌握臨床試驗的有關法規和試驗用藥的全部研究工作及相關信息。

該項臨床試驗研究的SOP包括，試驗前的監查、試驗過程監查、實驗結束監查這3個階段，每次監查的過程，CRA都遵循PDCA：計劃準備—P（Plan）、執行—D（Do）、跟蹤監查—C（Check）、總結報告—A（Action）這4個步驟。由于不斷培訓學習以及經驗積累，該試驗的CRA已對臨床試驗中經常出現的問題十分了解。為加快試驗的進展，多次考察篩選，督促入組；時刻了解并記錄每一例受試者情況，通過監督研究者提高受試者依從性，同時減少脫落的病例。出現此類問題時，能夠妥善處理。如遇難題，能及時與研究者、申辦方、項目經理溝通，商討解決方法。項目經理匯總討論各研究中心需解決的問題，修改制定統一計劃，以郵件或電話會議等方式通知負責各中心的CRA，并監督其執行。

4 結語

由于試驗方案設計、研究者、受試者等因素的影響，導致篩選失敗率達16.3%，2中心高達20.0%，較高的篩選失敗率使得原計劃12個月的試驗時間延長了2個月之久。在試驗過程中，加強質控，優秀CRA的監查確保研究者各項操作的規范完成，注重篩選，建立良好的醫患關系和督導管理機制，妥善處理藥物的不良反應。1中心更是設立了專門的研究護士，服務臨床研究，取得了很好的依從性和零病例脫落。總之，較好的依從性和較低的病例脫落率保證了此藥物成功完成Ⅱ期臨床試驗，順利進入Ⅲ期臨床試驗。可見，在臨床試驗快速發展的今天，我國臨床試驗操作過程仍存在不足，但已經越來越重視這3個方面對臨床試驗進程和質量的影響，并將通過控制影響這3個方面的因素，來增強試驗過程管理，提高藥物臨床試驗的質量。

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