貝那普利對高血壓病患者腎臟保護作用研究進展

張愛國 葛慶峰 吳曼

原發性高血壓(essential hypertension，EH)是以血壓升高為主要臨床表現的綜合征。通常簡稱為高血壓病，高血壓病是多種心、腦、腎疾病的重要病因及危險因素，嚴重影響靶器官的結構及功能，最終導致這些器官功能衰竭。作為影響人類健康的重要疾病，盡管醫學界在治療高血壓道路上不斷探索前進，治療藥物和手段不斷發展，但全球高血壓控制狀況卻不容樂觀。目前其患病率仍在不斷上升。心臟和腎臟作為高血壓疾病受損的重要靶器官也日益引起人們關注［1］。高血壓是慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)的重要病因，其隨高血壓患病率的上升逐漸上升。CKD本身即為心腦血管的疾病的危險因素，隨其發病率的逐漸增高，心腦血管疾病的發病率必定隨之增加［2］。預防腎功能減退，無論是何種原因所致，都將對心血管系統起到保護作用。同樣，重視心血管疾病的危險因素也有助于保護腎臟。二者相輔相成。HOT、ALLHAT、ACCOMPLISH三項研究表明，心血管高危人群中，CKD［GFR＜60 ml/(min/1．73 m2)］的發生率達15% ～18%。流行病學調查表明。20%心血管疾病患者合并CKD，而近50%的CKD患者會發生心血管疾病。因此高血壓的治療已不僅僅是單純降低血壓，靶器官的保護日益受到關注［3，4］。如何選用療效顯著又具有良好經濟利益、同時具有優越靶器官保護功能的降壓藥物是目前值得重視并迫切要解決的問題［5］。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)

RASS系統的激活在心腎疾病發生發展中發揮重要作用。RASS系統全稱腎素-血管緊張素-醛固酮系統，在維持血管張力、水鈉平衡和心臟功能方面發揮著重要作用。是維持血液動力學穩定的重要因素。在心血管事件鏈中的重要性已得到大家的共識。RASS系統激活時，血管緊張素(Ang)Ⅱ水平增高。AngⅡ與受體結合能通過多種病理生理機制產生不良生物學效應，促進炎性反應。引起靶器官的病理改變，如左心室肥厚、動脈粥樣硬化、腎小球纖維化，最終可導致心血管事件及腎臟損害的發生，包括心肌梗死、卒中、心力衰竭、終末期腎病等。血管緊張素AngⅡ一方面增加腎小球蛋白質的通透性，引起蛋白尿，并導致腎小管對蛋白質重吸收增加，進而刺激腎小管分泌轉化生長因子β(TGF-β)等細胞因子至腎間質，引起腎間質纖維化。另一方面，促進醛固酮表達，誘導血管平滑肌增殖。與糖尿病進展速率呈正相關［6－9］。

RASS系統抑制劑現已在高血壓的治療上占據了聯合治療的核心地位。高血壓是一種非常復雜的疾病。可累及多個器官及系統。故在高血壓的治療上應綜合考慮降壓、靶器官保護和調節糖脂代謝等，同時采用優化聯合治療策略，在有效控制血壓的基礎上，抑制RASS系統具有重要意義［10］。

2 貝那普利的靶器官保護作用

RASS系統激活所致的炎癥及重構是心腎疾病發生的重要環節。CKD是緩慢進展性疾病，大多數患者最終發展成終末期腎病(ESRD)，使患者病死率增加［6］。貝那普利屬于血管緊張素轉換酶抑制劑，經典作為RASS系統抑制劑，可通過阻止AngI向AngⅡ轉化，阻斷RASS的關鍵環節，抑制其生物學效應，從而發揮心腎保護作用。貝那普利可通過改善內皮功能，增加血管舒張性，改善氧化應激，抑制心肌肥大、纖維化及心室重構，增加腎小球濾過率，從而降低血壓，減少蛋白尿，產生心腎保護作用。RASS系統的激活在高血壓腎臟疾病的發生發展中均起著重要作用。抑制RASS系統不僅可以防治心血管疾病，且可以減少蛋白尿、改善腎功能，延緩腎病進展［11，12］。

AIPRI研究結果顯示:貝那普利較安慰劑組主要終點事件(血肌酐倍增或透析)的風險發生率顯著降低53%(P＜0．01)［13］。后AIPRI延展研究評價了貝那普利的長期效果(臨床觀察長達6．6年)，結果顯示貝那普利組首次發生透析、腎移植、腎病相關死亡或全因死亡的主要復合終點危險性降低了31%(7．3% ～48．5%，P ＜0．05)。證實貝那普利具有長期延緩疾病進展的效果［14］。

貝那普利能顯著降低糖尿病腎病患者夜間微量蛋白尿。ESBARI研究發現納入422例血肌酐1．5～5．5 mg/dl且肌酐清除率20～70 ml/(min/1．73 m2)的患者，入選前3個月內變化幅度＜30%，非糖尿病腎病，持續性蛋白尿。隨機接受貝那普利及安慰劑治療，以血肌酐水平倍增、ESRD或死亡為主要終點。以尿蛋白水平和腎病進展速度為次要終點。結果顯示與安慰劑相比，貝那普利組達到主要終點的危險性降低43%。貝那普利使蛋白尿水平降低52%，腎功能減退速度降低23%，貝那普利與安慰劑組主要不良事件總發生率相似［15］。

ESC/ESH指南推薦:輕中度高血壓、總心血管風險低或中等的患者可以考慮初始單藥治療［16］。鑒于不同種類甚至同一種類不同藥物單藥降壓的有效率也存在差異，因此選擇單藥治療可有效降壓的藥物成為提高這部分患者血壓達標率的關鍵［17］。CCPACH研究證實:在中國人群大規模臨床應用中，貝那普利可使輕中度高血壓患者收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)分別降低 15 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)和 10 mm Hg，SBP和DBP達標率分別達75．7%和87．4%，總體達標率71．5%。為輕中度高血壓或低中危險心血管風險患者的初始降壓單藥治療藥物提供了有力證據［18］。

血壓控制情況和達標速度時影響患者預后的重要因素。ACCOMPLISH研究是以貝那普利為核心的聯合治療方案在這一方面表現非常出色。該研究比較了以貝那普利為核心的兩種初始聯合治療方案對高危高血壓患者心血管事件和死亡的影響。在30個月的隨訪中，2組SBP均顯著降低，從基線的145 mm Hg分別降至130 mm Hg和129．3 mm Hg;在難治性高血壓組，聯合應用使合并糖尿病的患者 SBP降至130．4 mm Hg，接近目標血壓值，合并慢性腎臟疾病的患者SBP從148．7 mm Hg 降至136．2 mm Hg，降幅12．5 mm Hg。貝那普利氫氯噻嗪組和貝那普利氨氯地平組的高血壓控制率分別從37．2% 和 37．9% 升至 78．5% 和 81．7%［19，20］。

降壓治療的最終目的在于減少心血管和腎臟疾病的發病率及死亡率。ACCOMPLSH研究顯示，貝那普利和氨氯地平聯合可使主要終點心血管事件發病率和病死率進一步降低20%［21］。心血管硬終點(心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死)發生率降低20%［22］。

此外，貝那普利還可以改善代謝綜合征患者的胰島素抵抗，具有微血管保護作用［23］。HOPE、ALLHAT、LIFE、VALUE、ASCOT等研究采取不同的治療方案，都使心血管事件顯著減少。尤其心力衰竭患者有很好的效果。近幾年來的研究顯示貝那普利可顯著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中時間的發生率［24］。BENEDICT試驗結果顯示:ACEI單獨應用能夠預防和減少2型糖尿病時微量蛋白尿的發生。其腎臟保護作用并未因為聯合CCB類藥物而加強，也不完全依賴與血壓的降低。因此伴有高血壓但腎功正常的2型糖尿病患者也可以在應用貝那普利控制血壓的同時得到腎功能保護，可以預防微量蛋白尿的發生［25］。

因此，貝那普利在降低血壓的同時能夠降低蛋白尿及微量蛋白尿，可以延緩腎病的進展，循證醫學證據證實貝那普利能干預心腎疾病的各個環節，因此對于高血壓尤其是具有腎臟損害的高血壓患者，盡早應用貝那普利，可有效降低心血管事件，同時保護腎臟。在高血壓治療上的低位是不可替代的。

1 劉麗，王文．高血壓前期的臨床研究進展．中華高血壓雜志，2006，14:867-869．

2 Quieshi AI，Suri MF，Kirmani JF，et al．Prevalence and trends of prehypertension and hypertension in United States:National Health and Nutrition Examination Surveys 1976 to 2000．Med Sci Monit，2005，11:CR403-409．

3 Ramos E，Barros H．Pervalence of hypertension in 13-year-old dolescents in Potro，Portugal．Rev Port Cardiol，2005，24:1075-1087．

4 Wang Y，Wang QJ．The prevalenee of prehypertension and hypertension among US adults according to the new Joint National Committee uidelines．Areh Intern Med，2004，164:2126-2134．

5 趙晶，王久惠，魏宗德．血壓變異性與高血壓病早期腎損害的相關性研究．西部醫學，2008，20:65-67．

6 Vasan RS，Larson MG，Leip EP，et al．Assessment of frequency of progression to hypertension in non-hypertensive participants in the Framingham Heart Study:a cohort study．Lancet，2001，358:1682-1686．

7 Vasan RS，Beiser A，Seshadri S，et al．Residual lifetime risk for eveloping hypertension in middle-aged women and men:The Framingham Heart Study．JAMA，2002，287:1003-1010．

8 Crysohoou C，Pitsavos C，Panagiotakos DB，et al．Association between prehypertension status and inflammatory markers related to athero sclerotic disease:the ATTICA study．Am J Hypertens，2004，17:568-573．

9 黃振文，張菲斐主編．高血壓．第1版．上海交通大學出版社，2010．105-107．

10 王薇，趙冬，劉靜，等．中國35-64歲人群血壓水平與10年心血管病發病危險的前瞻性研究．中華內科雜志，2004，43，730-734．

11 趙冬，李翠芬，王薇，等．正常高值血壓人群10年心血管病發病危險的分析．中華老年心腦血管病雜志，2006，11:730-734．

12 Erdogan D，Yildirim I，Ciftci O，et al．Effects of normal blood pressure，prehypertension，and hypertension on coronary microvascular function．Circulation，2007，115:593-599．

13 Toprak A，Wang H，Chen W，et al．Prehypertension and black white contrast s in cardiovascular risk in young adults:Bogalusa Heart Study．J Hypentens，2009，27:243-250．

14 Stabouli S，Kot sis V，Rizos Z，et al．Left vent ricular mass in normotensive，prehypertensive and hypertensive children and adolescents．Pediatr Nephrol，2009，24:1545-1551．

15 Markus MR，St ritzke J，Lieb W，et al．Implications of persistent prehypertension for ageing-related changes in left vent ricular geometry and function:the MONICA/KORA Augsburg study．J Hypentens，2008，26:2040-2049．

16 Greenlund KJ，Croft JB，Mensah GA．Prevalence of heart disease and stroke risk factors in persons with prehypertension in the United States，1999-2000．Arch Intern Med，2004，164:2113-2118．

17 Ishikawa Y，Ishikawa J，Ishikawa S，et al．Prevalence and determinants of prehypertension in a Japanese general population:the Jichi Medical School Cohort Study．Hypertens Res，2008，31:1275-1276．

18 Halperin RO，Gaziano JM，Sesso HD．Smoking and the risk of in-cident hypertension in middle-aged and older men．Am J Hypertens，2008，21:148-152．

19 Yu D，Huang J，Hu D，et al．Prevalence and risk factors of prehypertension among Chinese adults．J Cardiovasc Pharmacol，2008，52:363-368．

20 劉茜．拜新同對高血壓患者血壓變異性及微量尿蛋白的影響．海南醫學，2011，22:80-82．

21 趙靜．中學在職教師生活方式對血壓血脂影響的研究．中國全科醫學，2012，15:1708-1710．

22 魏建功，周翔宇．秦安縣原發性高血壓患者血壓變異與靶器官損害的相關性研究．甘肅中醫，2010，23:74-76．

23 姚琪，錢志賢，陶袁，等．頸動脈內、中膜厚度與血壓變異性的關系．心腦血管病防治，2008，8:40-42．

24 Chockalingam A，Ganesan N，Venkatesan S，et al．Patterns and predictors of prehypertension among“healthy”urban adults in India．Angiology，2005，56:557-563．

25 曾榮，余振球，王玉紅．血壓負荷、血壓變異性與左室肥厚的相關性．中國醫刊，2011，46:33-35．