P53，MMP—2，E—cadherin在胃癌侵襲與轉(zhuǎn)移中的作用及研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】 P53，MMP-2，E-cadherin；胃癌；作用及進(jìn)展

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.693 文章編號(hào)：1004-7484（2012）-08-2975-02

胃癌是危脅人類健康的主要疾病之一，胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多階段多步驟和多基因參與的復(fù)雜的過(guò)程，大量研究證明，至少20種基因與胃癌有關(guān)[1]。在演變的過(guò)程中，既有癌基因的激活，也有抑癌基因的失活，癌基因、抑癌基因的協(xié)同作用參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展。癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥患者的主要死亡原因之一，是惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特征，涉及到同質(zhì)的腫瘤細(xì)胞和異質(zhì)的腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞的黏附性、腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞外基質(zhì)的酶解等一系列復(fù)雜的過(guò)程[2]。

1 P53，MMP-2，E-cadherin的生物學(xué)特征

P53蛋白N一端為酸性區(qū)1-80位氨基酸殘基，C-端為堿性區(qū)319-393位氨基酸殘基，正常的P53蛋白在細(xì)胞中易水解，半衰期為20分鐘，突變性P53蛋白半衰期為1.4-7小時(shí)不等。1979年，Eliyahu等[3]報(bào)道，p53與活化的Ras協(xié)同作用可轉(zhuǎn)化正常的小鼠胚胎細(xì)胞，并在腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)出高水平的p53蛋白，此后p53被認(rèn)為是一種癌基因。1989年，F(xiàn)inlay等人[4]研究發(fā)現(xiàn)，野生型p53能抑制小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中Ras和突變型p53的致癌作用，進(jìn)而抑制細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，進(jìn)而確定p53為重要的抑癌因子。

E-cad是最重要的一類鈣粘附蛋白，主要存在于人的上皮細(xì)胞膜，是維護(hù)上皮細(xì)胞、組織形態(tài)和結(jié)構(gòu)完整性、極性的重要分子[5]。可以分為10多種亞型，其中包括上皮、神經(jīng)和胎盤(pán)鈣粘附素。定位于16號(hào)染色體q22.1附近的人類E-cad編碼基因，是由723-748個(gè)氨基酸組成的，其中包括N端胞外區(qū)、C端胞內(nèi)區(qū)及高度疏水的跨膜區(qū)。N端是Ca2+的結(jié)合位點(diǎn)，正是由于這個(gè)特殊的點(diǎn)位，使其對(duì)Ca2+有高度敏感性，更能與其特異性結(jié)合而發(fā)揮粘附功能；胞內(nèi)區(qū)經(jīng)由連接蛋白（catenins）達(dá)到與中間絲、微絲、肌動(dòng)蛋白相的連接，形成復(fù)合體，從而使E-cad被錨定于細(xì)胞骨架上，最終與相鄰細(xì)胞形成穩(wěn)定的連接[6]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是一組在結(jié)構(gòu)與功能上極為相似的含鋅內(nèi)肽酶，幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的所有成分，在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要作用[7，8]。其中MMP-2是重要因子之一，MMP-2基因位于人類染色體16q21，包含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，結(jié)構(gòu)基因的總長(zhǎng)度與其他金屬蛋白酶不同，為27kb，MMP-2基因5′旁側(cè)序列促進(jìn)子區(qū)域包括2個(gè)GC盒而不是TATA盒[9]。MMP-2是之前酶原的形式是由多種細(xì)胞分泌的，如巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞等。類似于其他金屬蛋白酶，MMP-2分子中含有氨基末端片段、羧基末端片段及金屬結(jié)合片段，其中帶有高度保守序列PRCGV/NPD的氨基末端有一個(gè)不配對(duì)的半胱氨酸殘基，這個(gè)殘基與激活位點(diǎn)的鋅原子相互作用共同介導(dǎo)著MMP-2的前體狀態(tài)。除此之外，MMP-2還具有一個(gè)由58個(gè)氨基酸殘基組成的明膠結(jié)合片段，該片段與纖維連接素的明膠結(jié)合Ⅱ型基元相似[10]。

2 P53，MMP-2，E-cadherin的表達(dá)和激活的調(diào)節(jié)

P53蛋白N端有一個(gè)與轉(zhuǎn)錄因子相似的酸性結(jié)構(gòu)域，在與GAL4的DNA結(jié)合區(qū)重組時(shí)，融合的蛋白能激活轉(zhuǎn)錄，激活功能定位在P53第20-40位密碼子，P53蛋白直接或通過(guò)與其他蛋白作用參與轉(zhuǎn)錄控制。P53蛋白的DNA結(jié)合作用及反式激活作用還參與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控。P53基因突變可以導(dǎo)致正常生物功能的喪失。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤中P53突變可分為三類：①零突變：即P53突變體無(wú)功能，不參與相互作用；②負(fù)突變：即P53失去負(fù)調(diào)控功能，并能使野生型失活，但并不直接參與致癌；③正突變：失去負(fù)調(diào)控功能，并獲得轉(zhuǎn)化能力，這種突變體可直細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中代替癌基因起啟動(dòng)作用。

MMP-2表達(dá)和功能的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、分泌、前酶原的激活、細(xì)胞表面的結(jié)合及與由腫瘤或宿主細(xì)胞的MMP得來(lái)的抑制劑的相互作用等許多不同的水平[11]。MMP-2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)具有一定的獨(dú)特性，MMP-2在細(xì)胞外以前酶原的形式存在，體外實(shí)驗(yàn)研究證明，有機(jī)汞化合物和基質(zhì)蛋白酶等都可以通過(guò)干擾氨基末端不配對(duì)半胱氨酸殘基與激活位點(diǎn)的鋅原子間的相互作用，促使前酶原氨基末端80個(gè)氨基酸片段的自身催化降解進(jìn)而轉(zhuǎn)化成酶原，最終獲得膠原溶解的活性，被激活的酶原進(jìn)行自身蛋白降解，從而產(chǎn)生具有穩(wěn)定活性的62KD酶，此激活過(guò)程被稱為“半胱氨酸開(kāi)關(guān)”假說(shuō)[12]。因膜型MMP即MT1-MMP的成功克隆和排序，MMP-2在體內(nèi)激活的受體機(jī)制已被基本闡明。將MT1-MMP質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入Cos-1細(xì)胞株內(nèi)后，MT1-MMP既表達(dá)于該細(xì)胞株的胞膜，同時(shí)致使MMP-2酶原的特異性激活[13]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2酶原的激活依靠于由TIMP-2與MT1-MMP結(jié)合始動(dòng)的一個(gè)三元復(fù)合體的形式。MMPS的活性調(diào)節(jié)作用關(guān)鍵是TIMPS針對(duì)于基質(zhì)蛋白酶活性的抑制。研究表明MMP-2及其前體都可與TIMP-2相結(jié)合，但結(jié)合位點(diǎn)是不同的。MMP-2前體-TIMP-2復(fù)合體在不裂解的情況下仍然能被繼續(xù)激活進(jìn)而產(chǎn)生MMP-2活性，該活性能被多余的TIMP-2完全的抑制[14]。所以MMP-2與TIMP-2的相對(duì)濃度決定了MMP-2膠原降解的能力。

E-cad的表達(dá)主要是E-鈣粘附素/連環(huán)素（E-cd/cat）復(fù)合體的。E-鈣粘附素/連環(huán)素（E-cd/cat）復(fù)合體將E-鈣粘附素（E-cad）做為粘著受體，一端與在E-cad上結(jié)合的γ-cat與β-cat形成復(fù)合體，而另一端則與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架結(jié)合，借助介導(dǎo)細(xì)胞粘附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，參加調(diào)節(jié)組織發(fā)生和形態(tài)分化，維持上皮細(xì)胞的正常形態(tài)和完整性。研究還發(fā)現(xiàn)E-cad通過(guò)介導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶的激活而對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖產(chǎn)生作用[15]。基因的突變、缺失和轉(zhuǎn)錄和翻譯的異常等多方面的機(jī)制都能使致E-鈣粘附素異常，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

3 P53，MMP-2，E-cadherin與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最基本的生物學(xué)特征，腫瘤細(xì)胞要發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移必須先從腫瘤原發(fā)灶脫落、分散，然后游走至血管、淋巴管，并與其粘附然后進(jìn)入管腔內(nèi)才能產(chǎn)生轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移是一具有多步驟、多因素、多因子共同參與的復(fù)雜過(guò)程。

p53基因是一種腫瘤抑制基因，該基因的突變見(jiàn)于多種腫瘤[16]，目前發(fā)現(xiàn)的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、腦瘤、淋巴細(xì)胞腫瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，p53基因突變是引起腫瘤細(xì)胞形成或轉(zhuǎn)化的原因，是一種腫瘤促進(jìn)因子，它可以消除正常p53的功能，而野生型p53基因是一種抑癌基因，它的失活對(duì)腫瘤形成起重要作用。大量實(shí)驗(yàn)證明，瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力與其誘導(dǎo)產(chǎn)生蛋白酶降解ECM有關(guān)。MMP-2是細(xì)胞外基質(zhì)的酶解活動(dòng)的直接作用者，它介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)的酶解在胃癌浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用[17]。Schwartz等[18]研究了胃癌細(xì)胞株SK-GT中MMP-2mRNA表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)型細(xì)胞株SK-GTI，SK-GT5表達(dá)MMP-2，但并不是浸潤(rùn)型細(xì)胞株SK-GT2，SK-GT6不表達(dá)MMP-2。MMP-2表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞株來(lái)源病人的預(yù)后明顯比陰性者要差。D′Erric等[19]正常的胃黏膜上皮MMP-2呈陰性表達(dá)，胃癌細(xì)胞MMP-2主要表達(dá)在細(xì)胞膜，分化較差的胃癌細(xì)胞MMP-2表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于分化較好者，發(fā)展期胃癌的MMP-2陽(yáng)性率高于胃癌早期。Sier等[20]研究表明胃癌組織的MMP-2表達(dá)顯著高于鄰近非癌黏膜組織，cox多因素回歸分析表明MMP-2高表達(dá)胃癌患者的預(yù)后較差。1996年Nomura[21]通過(guò)免疫組化、三明治酶免疫分析及明膠酶譜學(xué)等多種測(cè)檢手段，研究發(fā)現(xiàn)MMP-2主要表達(dá)在進(jìn)展期胃癌，并與腫瘤的血管侵犯有著密切的關(guān)系，他認(rèn)為MMP-2前體的激活是腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Mori[22]通過(guò)分析MT1-MMP和MMP-2在胃癌組織中的表達(dá)情況，得出MMP-2激活與胃癌進(jìn)展密切相關(guān)這一結(jié)論。MMP-2主要從以下二方面促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移：①降解細(xì)胞外基質(zhì)。細(xì)胞外基質(zhì)包括膠原、糖蛋白、蛋白多糖、蛋白酶、細(xì)胞因子和黏附因子等，構(gòu)成腫瘤轉(zhuǎn)移的第一道屏障。②促進(jìn)新生血管的形成。腫瘤組織>2mm時(shí)，需要生成新血管為腫瘤繼續(xù)增殖提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。新血管生成是腫瘤迅速增殖和轉(zhuǎn)移的重要條件之一，它與癌轉(zhuǎn)移程度呈正相關(guān)。新血管形成的基本步驟包括腫瘤組織釋放血管生成刺激因子、血管周圍細(xì)胞外基質(zhì)重塑、基膜降解、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、新生血管成型等。在這個(gè)過(guò)程中MMPs2參與基底膜降解的過(guò)程。Westermarck et al[23]認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞分泌MMP利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移.H pylori感染可能促使轉(zhuǎn)移正相關(guān)因子MMP-2、MMP-3表達(dá)增高，轉(zhuǎn)移負(fù)相關(guān)因子TIMP-2蛋白表達(dá)降低，而在胃癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[24]。血管生成在胃癌發(fā)生的早期就已經(jīng)啟動(dòng)，隨著病變損害向進(jìn)展期發(fā)展而更加明顯，與胃癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[25]。MMP-2不僅在胃癌癌細(xì)胞中表達(dá)，而且基質(zhì)中的纖維母細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞中也有表達(dá)[26]。人胃癌組織中MMP-2基因在mRNA和蛋白質(zhì)水平都比胃癌旁組織陽(yáng)性率要高，而且主要在實(shí)質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)，分布于癌巢周邊，呈片狀或灶狀分布，腫瘤侵襲前緣，其MMP陽(yáng)性表達(dá)率明顯比腫瘤實(shí)質(zhì)核心高很多，但癌旁陽(yáng)性表達(dá)主要發(fā)生于間質(zhì)細(xì)胞，而且表達(dá)率低，這就表明MMP2、基因激活是人胃癌癌變過(guò)程中的重要因素，在癌變過(guò)程中始終存在[27]。在Monig etal[28]的研究中顯示胃癌組織中MMP-2的表達(dá)與胃癌的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及UICC密切相關(guān)而與腫瘤分化程度、WHO，LAUREN，GOSERI，MING分型無(wú)關(guān)。

E-CD需要通過(guò)Catenins與細(xì)胞骨架系的相互粘附力降低，使腫瘤細(xì)胞更易分散，加速向周圍浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，當(dāng)具備轉(zhuǎn)移的必要條件，腫瘤細(xì)胞就可脫離原發(fā)灶進(jìn)而發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移[29]。E-cad能抑制腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶[30]，阻止腫瘤細(xì)胞周圍基底膜和基質(zhì)中的蛋白降解，進(jìn)而控制腫瘤細(xì)胞突破基質(zhì)和基底膜屏障。然而當(dāng)E-cad發(fā)生結(jié)構(gòu)功能異常（基因突變、轉(zhuǎn)錄受抑、異常生化修飾如β-cat磷酸化、連環(huán)蛋白異常或刪除、以及啟動(dòng)子區(qū)域甲基化）時(shí)，其細(xì)胞粘附功能發(fā)生障礙，造成細(xì)胞分化降低，腫瘤細(xì)胞侵襲性生長(zhǎng)，并脫離原發(fā)部位，向周圍分散、浸潤(rùn)最終出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[31]。腫瘤細(xì)胞的粘附能力可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在淋巴系統(tǒng)中聚集，進(jìn)而利于轉(zhuǎn)移灶的形成。

4 小結(jié)

胃癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是造成人死亡的主要原因.P53，MMP-2，E-cadherin通過(guò)參與胃癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和血管形成而在胃癌的發(fā)生和演進(jìn)中起到重要作用。

p53蛋白參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞分化、DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡的生物學(xué)功能，對(duì)腫瘤形成、發(fā)展起著重要作用。Beatson癌癥研究所的Jim Norman和Karen Vousden等對(duì)p53進(jìn)行點(diǎn)突變研究發(fā)現(xiàn)，突變后的p53不僅失去抑制癌癥發(fā)生的活性，還能促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移[32]。MMP-2不僅降解基質(zhì)和基底膜，同時(shí)參與一些血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，MMP-2被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生時(shí)打開(kāi)“血管生成開(kāi)關(guān)”的一種調(diào)節(jié)因子[33]，通過(guò)相互作用參與腫瘤組織的新血管形成，進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞遷徙到鄰近組織中。E-cad對(duì)維護(hù)正常上皮細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)完整性起著重要作用，是細(xì)胞間連接的關(guān)鍵粘附分子，有著重要的調(diào)節(jié)作用。E-cad的功能缺失、結(jié)構(gòu)的改變都可以影響細(xì)胞，使細(xì)胞更易分散并且向周圍浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，一旦獲得轉(zhuǎn)移的必要條件，就能脫離原發(fā)灶繼而發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。對(duì)P53，MMP-2，E-cadherin蛋白降解關(guān)鍵調(diào)節(jié)機(jī)制的深入剖析，將有助于進(jìn)一步熟悉胃癌侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制，為將來(lái)抗胃癌轉(zhuǎn)移治療方案提供方向性的目標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1] 朱友群，萬(wàn)美珍.胃癌基因水平研究進(jìn)展.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，10（18）：1728.

[2] LiottaL A，St etler-steven sonW E.T umori nvasiona ndm etastas is：a n imbalance ofp ositive and negative regulation.Cancer Res，1991，51（18S uppl）：50-54s.

[3] Eliyahu D，Raz A，Gruss P，et al.Participation of p53cellular tumour antigen in transformation of normal embryonic cells.Nature，1984，312：646-649.

[4] Finlay C A，Hinds P W，Levine A J.The p53proto-oncogene can act as a suppressor of transformation.Cell，1989，57：1083-1093.

[5] AlbeldaS M.Roleo fin tegrinsa ndo therc ella dhesionm olecules in tumors progression and metastasis.Lab In vest，1993，68（1）：4.

[6] Pettitt J.The cadherin superfamily[J].Worm Book，2005，29：1-9.

[7] Iijima T，Minami Y，Nakamura N，et al.MMP22 activation and stepwise progression of pulmonary adenocarcinoma：analysis of MMP22 and MMP29 with gelatin zymography [J].Pat hol Int，2004，54（5）：295-301.

[8] Schutz A，Schneidenbach D，Aust G，et al.Differential expres2sion and activity status of MMP21，MMP22 and MMP29 in tumor and st romal cells of squamous cell carcinomas of t he lung [J].Tumour Biol，2002，23（3）：179-184.

[9] HuhtalaP，ChowL T TryggvasonK.Structureof the human type IVcollagenasegene.JBiolChem，1990，265：1107-1108.

[10] Fridman R，F(xiàn)uerst T R，Bird RE，etal.Domains tructure of，human72-KDagelatinase/typeIVcollagenase.JBiolChem，1992，267：15398-15405.

[11] 張亞輝.Ⅳ型膠原酶的基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)調(diào)控[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2001，7（1）：75-77.

[12] SatoHTakinoTOkadaYetal.Amatrixmetalloproteinaseexpressedonthesurfaceofinvasivetumorcells.Nature，1994，370：61-65.

[13] StronginAY，CollierI，BannikovG，etal.Mechani smofcell surfaceactivationmembranemetalloproteinase.JBiolChem，1995，270：5331-5338.

[14] GoldbergGI，MarmerBL，GrantGA，etal.Human72-KD a type IVcollagenaseformsacomplexwithatissueinhibitorofmetalloproteinaseinhibitor.ProcNatlAcadSciUSA，1989，86：8207-8211.

[15] 劉聯(lián)，張昕，王秀問(wèn)，等.E-鈣粘素介導(dǎo)的細(xì)胞粘附通過(guò)EGFR激活卵巢癌細(xì)胞P13K-Akt信號(hào)通路[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2007，4：270-273.

[16] Ig goR .In creasede xpressiono fm utantfr om ofp53oncogenein primarylu ngc ance.Lancet，1990，335：675.

[17] SierC F，F(xiàn)ubbenF J，GaneshS，et al.T issuel evels of matrixmet alloproteinases MMP-2 and MMP-9 arer elatedt ot heove rallsurvivalo fp atients with gastric carcinoma.Br J Cancer，1996，74（3）：413.

[18] Schwartz GF，Wang H，Lampen N，et al.Defining the invasive phenotype ofp roximalg astric cancerc ells.Cancer，1994，73（1）：22.

[19] D′ErricoA，GarbisaS，LiottaLA，etal.Augmentation of type IVcollagenase，laminreceptor，Ki67 pro liferation antigen associate dwithhumancolon，gastric and breastarc inomapro gression.ModPathol，1991，4：239-246.

[20] SierCF，KabbenFJ，GaneshS，et al.Tissuelevelsofmatrixmetall oproteinasesMMP-2andMMP-9arerelatedtotheoverallsurvivalofpatientswithgastriccarcinoma.BrJCancer，1996，74：413-417.

[21] Nomura H，F(xiàn)ujimoto N，Seiki M，et al.Enhancedproductionofmat， rixmetalloproteinasesandactivationofmatrixmetalloproteinase2inhumangastriccarcinomas.IntJCancer，1996，69：9-16.

[22] Mori M，Mimori K，Shiraishi J，et al.AnalysisofMT1-MMPandMMP-2，expressioninhumangastriccancers.IntJCancer，1997，74：316-321.

[21] Westermarck J，Kahari VM.Regulation of matrixmetalloprotei naseexpression in tumor invasion.FASEB J，1999，13：781-792.

[22] Li XH，Zhang GY，Luo FJ，Xu MH，Li Q.Influence of expression of matrix metalloproteinase induced by H pyloriinfection In gastric cancer cell line.Shijie HuarenXiaohua Zhazi，2003，11：544-546.

[23] Sun JM，Zheng HC，Yang XF，Xin Y，Zhang YC.Relationship betweenexpression of matrix metalloproteinase-7 and clinicopathobiological behaviors of gastriccancer.Shijie Huaren Xiaohua Zhazi，2003，11：1310-131.

[24] Tao HQ，Zou SC，Wang RN，Lin YZ.Relationship between gastriccarcinogenesis and angiogenesis.Shijie Huaren Xiaohua Zhazi，2003，11：43-46.

[25] Allgayer H，Babic R，Grutzner KU，Beyer BC，Tarabichi A，SchildbergFW，Heiss MM.Tumor-associated proteases and inhibitors in gastric cancer：analysis ofprognostic impact and individual risk protease patters.Clin ExpMetastasis，1998，16：62-73.

[26] Wang L，Zhang LH，Li YL，Li YL，Liu Z.Expression of MMP-9 andMMP-9 mRNA in gastric carcinoma and its correlation with angiogenesis.Zhonghua Yixue Zazhi，2003，83：782-786.

[27] TakeichiM .C adherinc ella dhesionr eceptorsa sa m orphogen eti c r egulator.S cience，1991，251（50 00）：14-51.

[28] 曹志新，楊傳永，吳在德.E一鈣私附素（E-CD）和CD 44V6在胃癌中的表達(dá)與浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的關(guān)系.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2000，17（2）：191.

[29] Gloushankova NA.Changes in regulation of cell-cell adhesion during tumor transformation[J].Biochemistry （Mosc），2008，7：742-750.

[30] Xie T，Yuan XL，Yu SY，et al.Interference of HIF-lalpha by RNA reduces the expression of matrix metalloproteinase-2 in human cervical carcinoma HeLa cells[J].Ai Zheng，2008，6：600-605.

[31] Daugherty RL，Gottardi CJ.Phospho-regulation Beta-catenin adhesion and signaling functions[J].Physiolog（Bethesda），2007，22：303.

[32] Patricia A.J.Muller，Patrick T.Caswell，Brendan Doyle，Marcin P.Iwanicki，Ee H.Tan，Saadia Karim，Natalia Lukashchuk，David A.Gillespie，Robert L.Ludwig，Pauline Gosselin，Anne Cromer，Joan S.Brugge，Owen J.Sansom，Jim C.Norman and Karen H.Vousden Cell，2009，139：1327-1341.

[33] Dalberg K，Eriksson E，Enberg U，et al.Gelatinase A，membrane type 1 matrix metalloproteinase，and extracellular matrix metalloproteinase inducer mRNA expression ：correlationwith invasive growth of breast cancer [J].World J Surg，2000，24（3）：334-340.