維生素對人類基因表達調控的研究

【摘要】 本文綜述了維生素對人類基因表達與沉默的調控以及相關代謝機制的初步研究，并介紹了人體攝入維生素A、B、C、D、E等對部分基因表達產生的重要影響。

【關鍵詞】 維生素基因表達與沉默調控

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.554 文章編號：1004-7484（2012）-08-2858-02

作為外部因子的各種營養成分與人類基因的表達與沉默，它們之間相互作用主要表現在兩個方面：一方面營養成分的攝入量影響了人類基因的表達與沉默；另一方面基因表達結果又影響了營養成分的代謝途徑和代謝效率，并決定了個體對營養物質的需要量。隨著二十世紀后半葉分子生物學、分子遺傳學、細胞營養學等理論的迅速發展，科學界對維生素調控基因表達的方式、途徑和作用機制都得到了不斷揭示，其重要性受到了人們越來越多的關注。

維生素調控和影響基因表達的主要方式是維生素作為酶的輔助因子參與基因表達，作為酶的輔助因子參與基因表達的維生素中最典型的維生素莫過于VH，又被稱為輔酶R或者生物素，除了直接參與D-C6H12O6異生作用的代謝外，VH還可以參與合成脂肪酸或者氨基酸的代謝過程。在參與四種羧化酶催化作用時，VH主要起到輔基的作用，即乙酰輔酶AacetylCoA輔酶A、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、丙酮羧化酶、羧化酶丙酰輔酶A。飲食是哺乳動物VH的唯一來源，腸粘膜內存在的輔酶R酶能夠進行蛋白結合VH切分。Maeda等（1996）試驗報道，大鼠輔酶輔酶R充足組中OTC的活力明顯高于輔酶R缺乏組，輔酶R充足組肝臟內的氨基酸轉氨甲酰酶OTC在基因表達過程中比輔酶R缺乏組高40%。這就說明在缺乏VH的條件下會導致OTC活力降低和OTCm核糖核酸數量減少。

維生素作為一些蛋白質轉錄因子的組成部分，調控多種基因的表達，對基因的表達產生重要影響，這里以維生素A在脫氫酶作用下氧化代謝產物視黃酸為例子。視黃酸受體是能夠和視黃酸進行特異結合的細胞核內受體，是類固醇激素類細胞核受體中的一種，存在于細胞核內基因轉錄調節控制范圍內，目前，已知受其調節控制的基因數量已經達到五十多種，視黃酸可以調控基因表達，減弱上皮細胞向鱗片狀的分化，增加上皮細胞生長因子受體的數量，它與脫氧核糖核酸連接及調節基因表達的受體結合以維持上皮組織和各種其他組織的導向分化，其中相當重要的就是生長因子IGFs和生長激素，視黃酸受體和視黃酸結合后能夠啟動調節相關基因的轉錄，從而控制細胞的分化與細胞的生長。

VA氧化分解產生的視黃醛與細胞核的視黃酸受體結合可以調節特異基因的表達。視黃醛的受體主要有三種，并且其受體的基本結構相同，受體蛋白都存在著A、B、C、D、E、F等模式不同的結構區域，A區、B區是不依賴配體就可以進行特異性轉錄激活的自調節功能區，其中C區為脫氧核糖核酸結合域，重點參與脫氧核糖核酸的順序的識別，E區是配體結合區。

Hox基因（同源異性盒基因）是發育基因，從時間以及空間上協調和調控生物體的生長與發育，視黃酸能夠通過控制Hox基因來影響生物胚胎的發育。筆者對脊椎動物中同源異性盒基因（Homeoboxgenes）研究中發現，Hox同源異性盒基因編碼的脫氧核糖核酸有與視黃酸受體結合點位，在胚胎發育過程中起著非常重要的作用。目前脊椎動物發育過程的分子機制已取得了長足進展，常借助隨機或定標導入基因的方法，引起生物體“獲得”或“失去”功能的突變，來研究同源異性盒基因的功能，這些研究有望揭開胚胎發育過程中分子調控的機制。一個受精卵如何發育分化成個體？CRABP（視黃酸結合蛋白），可以在細胞漿內和細胞核之間自由來往，并且把視黃酸運送到細胞核內染色體的受體位置上，然后再返回細胞漿內，視黃酸和其受體在進行結合后就具有了啟動和調節基因轉錄的功能，從而控制細胞的生長和分化，并最終分化形成不同的組織和器官。這樣，就按照遺傳圖譜的指令形成了完整的生物體。此時，具有一維結構的脫氧核糖核酸的遺傳信息就成為了具有三維結構的胚胎，并最終發育成為具有思維結構的生命。在生物發育中，作為蛋白質轉錄因子的重要組成，視黃酸可以影響相當多的基因表達。作為細胞核內的受體，視黃酸可以和染色體脫氧核糖核酸結合從而進行調控基因表達，視黃酸受體通過結合視黃酸被激活，然后針對受到調控的遺傳信息產生“扳機”效應。動物實驗表明，維生素A可以對IGF系統產生影響，飼喂缺乏維生素A的飼糧一段時間，1日齡的日本公鵪鶉與對照組相比，血清中IGF-Im核糖核酸的水平下降了22%，同時，睪丸、肺、肝臟和心臟中的IGF-Im核糖核酸水平也下降了21%-52%。

VC可以影響阿樸蛋白A-Ⅰ基因的表達：Ikeda（1996）實驗表明，VC缺乏組血清阿樸蛋白A-Ⅰ濃度降低，VC正常組肝臟內阿樸蛋白A-Ⅰm核糖核酸水平比VC缺乏組升高了40%。在實驗中對VC缺乏組與VC充足組進行比較，肝臟內阿樸蛋白A-Ⅰ基因進行轉錄的速率沒有明顯的區別，這說明VC是在轉錄后影響阿樸蛋白A-Ⅰ基因的表達。由于肝臟阿樸蛋白A-Ⅰm核糖核酸與肝臟VC濃度之間存在著非常密切的關系，因此VC能夠促進肝臟阿樸蛋白A-Ⅰm核糖核酸的穩定。目前，人類還沒有弄清楚VC缺乏調節肝臟阿樸蛋白A-Ⅰ合成的原理。但是無論其原理怎樣，人類已經通過實驗證明了VC確實可以對肝臟阿樸蛋白A-Ⅰm核糖核酸的水平產生一定的影響，并且使針對轉錄之后的水平起到一定的作用。

VD是通過脫氧核糖核酸結合蛋白在基因水平上對蛋白質的基因進行調節的。在細胞核內和VDR（VD受體蛋白）相結合，VDR大于包含100個左右的氨基酸殘基。目前VDR主要存在在34種結構和功能不相同的細胞內部，并且很可能參與構成了細胞核。這是由于每一個細胞都必須通過二價鈣離子的轉運對其新陳代謝進行調節，而合成鈣結合蛋白就必須VD參與其中，VD還能調控其他諸如降血糖素、白細胞介素Ⅰ、骨鈣素、Ⅰ型膠原蛋白等基因的轉錄。VD的活性形式是1，25（OH） 2D3。1，25（OH）2D3是一種固醇類激素，該激素的生物學活性通常受到細胞內特定的受體進行介導。VD對相關基因的調控表現在：①維生素D對骨代謝具有調控作用。1，25（OH）2D3可以對靶細胞核內具有高度特異性的VDR產生作用，從而實現對血鈣以及骨正常鈣化進行調節。VDR是目前已經知道的調節OC（骨鈣素）的組成單位，通過1，25（OH）2D3進行介導的骨鈣素轉化與表達是通過VDR上的脫氧核糖核酸結合區以及靶基因啟動子旁邊的反應元件，也就是VDRE（VD反應元件）之間的相互作用，這樣就可以改變部分位置的超螺旋狀態控制基因的表達來完成的（Staal等，1996）。②水平比較高的1，25（OH）2D3能夠抑制甲狀旁腺素進行基因轉錄。在1，25（OH）2D3的作用下，原代培養鼠甲狀旁腺主細胞中甲狀旁腺素m核糖核酸水平以及甲狀旁腺素的分泌水平明顯降低。1，25（OH）2D3能夠通過降低P2增強子活性降低PTHR（甲狀旁腺素受體）基因表達為m核糖核酸的水平（Amizuka等，1999）。

VE又稱生育酚，是人類必需的維生素之一，VE生物活性功能非常重要。α-生育酚是VE主要活性形式之一，在人的肝臟內α-TTP（α-生育酚轉運蛋白，α-tocopherol transfer protein）在基因表達過程中不會受到日糧α-生育酚影響，但是，日糧中的蛋白質不充足常常會影響到這種基因的表達（Huang和Shaw，1998）。α-生育酚能夠通過抑制自由基的生成，使核算內切酶難以活化，從而加快清除受損脫氧核糖核酸等一些復雜的途徑，減輕自由基對于細胞膜中的多種物質造成損傷，如：不飽和脂肪酸、細胞骨架、膜內含有豐富巰基的蛋白質成分、核酸等細胞膜內物質（于芳，2002）。α-生育酚對部分基因的調控表現在：①在日糧中加入α-生育酚能夠降低活性氧的水平，降低由于活性氧誘發引起的脫氧核糖核酸損傷。α-生育酚可以抑制CD36基因m核糖核酸以及蛋白質的表達，能夠降低動脈平滑肌內脂蛋白的氧化，抑制泡狀細胞的形成，因此可以有效抑制動脈硬化（Ricciarelli等，2000）。②α-生育酚能清除細胞內NO和OH，從而阻止它們對堿基的破壞。③α-生育酚可以通過降低金屬離子對脫氧核糖核酸的加合作用抑制染色體變化，鉻離子能夠引起脫氧核糖核酸和核糖核酸單鏈斷裂，α-生育酚可以抑制鉻引發的脫氧核糖核酸和核糖核酸損傷。另外，α-生育酚能夠誘發角質細胞內熱蛋白基因HSP70的正確表達，這說明α-生育酚對由鉻離子引發的基因毒性存在著保護作用，如果存在鐵離子，VE可以減少雙氧水誘發的脫氧核糖核酸的加合作用。④α-生育酚還可以抑制c-Myc基因表達，從而誘導導致白血病細胞的凋亡，從而抑制導致白血病細胞的增多繁殖等多項功能。

VK族化合物是2-甲基-1，4-萘醌系列衍生物，包括VK1、VK2、VK3。VK對部分基因的調控表現在：①VK在體內可以以輔酶的形式發揮作用，來完成對凝血因子的調控。VK輔酶活性的形式是KH2（氫醌），可以被分子氧氧化，生成KO（環氧化合物）提供能量，從而使底物蛋白谷氨酸殘基的γ位和CO2結合，生成γ-羧化谷氨酸，KO類型的VK在二硫醇依賴性還原酶的作用下，會重新生成KH2的形式，這樣就可以構成體內”VK2循環”。凝血抑制因子蛋白C，X，Z以及肝源性凝血因子Ⅱ，Ⅻ，Ⅳ，Ⅹ等物質肝臟內翻譯合成后并沒有活性，在VK與谷氨酸羧化酶的共同作用下，其分子結構內的谷氨酸殘基被轉化為γ-羧化谷氨酸殘基，凝血因子等蛋白被激活γ-羧化谷氨酸殘基與Ca2+化合后可以引發Ca2+，磷脂，蛋白質三者之間的相互作用，進而激發凝血反應。②VK和可以調控VK依賴性骨蛋白。VK依賴性骨蛋白中骨鈣素的合成受VK與VD的共同調節，VK參與蛋白質的翻譯后羧化修飾過程。

所有的維生素對基因表達都會產生一定的影響，而且有些是直接參與基因表達的調節，維生素對基因表達的調控作用匯總如下：VA作用于VA受體基因位點，促進蛋白轉錄與翻譯；VB1作用于所有基因，作為TPP的組成部分，參與生物能量代謝；VB2作用于所有基因，作為FAD的組成部分，參與ATP合成；VB3煙酸作用于所有基因，作為NAD的組成部分，參與ATP合成；VB6作用于所有基因，促進轉氨酶表達，促進嘌呤和嘧啶合成；VC作用于羥化酶受體基因轉錄，促進原膠原蛋白轉錄；VD作用于類固醇受體基因轉錄，促進鈣結合蛋白轉錄；VE作用于所有基因，保護脫氧核糖核酸，防止被自由基破壞；VK凝血酶原，促進轉錄后谷氨酸殘基羧化；葉酸促進脫氧核糖核酸，核糖核酸轉錄與翻譯，促進嘌呤和嘧啶合成。

綜上所述，多種維生素對人類基因組中的成千上萬個基因的表達與沉默所產生的影響進行了初步的闡述，筆者認為將來對維生素影響基因表達相關的研究，主要從以下三個方面入手：①維生素影響基因表達，從而影響人類新陳代謝途徑及生理機能，其中包括其缺乏癥和中毒癥的具體分子作用機制；②維生素影響基因表達進而影響人類健康水平的具體分子機制；③維生素與其他營養素（如蛋白質、必需氨基酸、必需脂肪酸、碳水化合物、微量營養元素等）的共同作用，影響基因表達過程中的相互作用關系的具體分子機制。

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