拉米夫定聯合長效干擾素在慢性乙型肝炎治療中的應用

【摘要】 目的 對拉米夫定聯合長效干擾素治療慢性乙型肝炎療效進行了歸納總結。方法 檢索近年文獻，綜述評價。結果 拉米夫定聯合長效干擾素治療慢性乙型肝炎比單純應用拉米夫定或普通干擾素治療慢性乙型肝炎效果更顯著。

【關鍵詞】 乙型肝炎病毒拉米夫定干擾素治療

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.508 文章編號：1004-7484（2012）-08-2820-02

1 拉米夫定的藥物作用機制

慢性HBV-DNA（乙型肝炎病毒）感染主要是由于病毒復制并啟動和誘發機體的免疫反應，從而造成肝臟的損害，所以慢性乙型肝炎患者在綜合治療中應著重抗病毒治療。拉米夫定又名2’3一二脫氧-3’一硫代胞嘧啶，是一種L型核苷類似物，在中國臨床應用最早，目前仍是治療慢性乙肝的有效的藥物。拉米夫定的作用機制為抑制HBV-DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對HBV-DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。體外實驗及臨床觀察表明，拉米夫定能快速持續地抑制肝細胞內HBV-DNA的復制。拉米夫定治療慢性HBV-DNA感染所致的嚴重失代償肝炎，可以迅速使患者血清HBV-DNA降至檢測水平以下，HBeAg/抗HBe血清轉換，大多數患者的肝功能及ChildPugh計分顯著改善，肝臟失代償和肝癌的發生率降低。雖然拉米夫定通過特異性的阻斷嗜肝病毒DNA的合成，顯著抑制HBV的復制，目前已經廣泛的應用于慢性乙型肝炎的治療，但長期應用拉米夫定產生耐藥突變的可能性為17%-45%。突變發生后一方面降低藥物療效，另一方面使肝病毒活動加劇，甚至誘發重癥肝炎。服用拉米夫定期間表面抗原幾乎無法消失，而且部分患者服用拉米夫定后不同程度的出現了耐藥，對于終末期肝病患者可能會產生嚴重不良后果，如肝臟失代償等。盡管其不良反應發生率低，但較高的耐藥率影響了其治療效果。因此我們采用拉米夫定與長效干擾素聯合對抗HBV病毒變異進行了臨床試驗，取得了明顯的治療效果。

2 干擾素的分類及其對慢性乙型肝炎病毒的作用機理

干擾素（IFN）是機體細胞對病毒感染或各種生物誘生作用反應而產生并分泌的一類具有多種生物活性的糖蛋白，具有抗病毒作用。目前臨床應用的干擾素可分為兩型4種：Ⅰ型，包括IFNα、IFNβ和IFNω等3種，分別由單核巨噬細胞、成纖維母細胞及滋養層細胞產生；Ⅱ型，即IFNγ，由T細胞產生。各種基因重組IFN產品已廣泛用于病毒感染性疾病、惡性腫瘤等的治療。其中α-干擾素對肝炎病毒的作用最強。α-干擾素適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的HBV-GN的治療。干擾素對病毒細胞的功能，在一定條件下起抑制或增進作用。臨床上應用大劑量α-干擾素治療慢性乙型肝炎，可使血清IgG、IgM異常升高者得到改善或恢復，其作用既是干擾素抑制病毒細胞的作用，使漿細胞制造免疫球蛋白抗體過多現象得到緩解所致。

3 長效干擾素的產生及應用

由于干擾素是蛋白質，必須冷藏，注射給藥，不能口服。而且，干擾素在人體內的代謝速率很快，早期的普通干擾素必須每兩天注射一次。慢性乙型肝炎患者注射起來非常不便。為了解決這種不便，科學家們又合成了長效干擾素。總部位于瑞士巴塞爾的（羅氏制藥公司）最早合成出了聚乙二醇干擾素（Peginterferon alfa-2a，商品名“Pegasys”。其中，聚乙二醇（PEG）是一種無活性的親水性化合物，安裝在干擾素分子上，使其分子量更大，吸收更緩慢。由于有了PEG的保護。干擾素與蛋白酶接觸的機會更少，代謝速率也比普通干擾素要慢。因此，Pegasys在血液內的濃度比普通干擾素更穩定，半衰期更長，不但療效更加穩定，副作用小了，而且用藥時間大大延長了，通常每周注射一次就可以了。

4 拉米夫定與長效干擾素的聯合應用

如何聯合用藥提高抗HBV的療效，是目前國內外肝病專家關注的熱點。采用拉米夫定聯合長效α-干擾素抗HBV，是基于不同的抗HBV藥物有不同的作用靶位，通過不同的作用靶位，可以抑制和表達[3]。拉米夫定的作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶，主要使HBV DNA的復制受到抑制，臨床試驗表明拉米夫定治療1年的YMDD變異發生率為18%（53/305），治療2年后，YMDD變異發生率為43%，治療3年，YMDD變異發生率57%（29/54），使用拉米夫定4年YMDD變異發生率約為71%。我們采用了拉米夫定聯合長效干擾素對HBV病毒變異進行了正規的治療，通過治療臨床觀察表明：拉米夫定和長效干擾素聯合治療可顯著減少YMDD變異的產生，更有效的抑制野生株并控制突變株的發生已獲得良好的治療效果，因為是在慢性乙肝的抗病毒治療的同時進行免疫調節治療。機理是持續的胞內病毒復制和細胞介導的免疫損傷，所以聯合治療是慢性乙肝抗病毒治療的主要方向，即在最初拉米夫定治療的同時加用長效α-干擾素治療，不僅使HBV DNA轉陰，同時在HBV DNA低滴度的情況下使HBeAg盡早陰轉，縮短了抗病毒療程，避免了長期應用拉米夫定引起的YMDD變異。拉米夫定聯合長效干擾素對乙肝病毒變異應該是理想的治療。

本文采用拉米夫定聯合長效干擾素治療慢性乙型肝炎，試圖克服單用拉米夫定的不足和普通干擾素的不便，提高治療慢性乙型肝炎的療效。我們認為拉米夫定與長效干擾素（Pegasys）聯合治療慢性乙型肝炎值得擴大臨床驗證，關于停藥后的遠期療效，應進行進一步觀察。

參考文獻

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