臨床藥師對1例靜滴阿奇霉素致肝功能異常藥學監護思考

【關鍵詞】 藥源性肝損害；阿奇霉素

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.247 文章編號：1004-7484（2012）-08-2610-02

藥源性肝損害（drug induced liver injury）是指在治療過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害，或肝臟對藥物及其代謝產物的過敏反應所致的疾病。藥源性肝損害是引起肝功能異常的常見原因，藥源性肝損害占整個藥物不良反應的10%-15%。而且，在世界范圍其發病率仍在不斷上升。要求藥師在臨床工作中應做好ADR的監測工作，保持高度的警惕，適時開展藥學監護，減少不良事件的發生。

1 病例資料

患者男性，學生，因發熱、咳嗽5天入院。患者緣于5天前受涼后出現高熱，體溫最高41.5℃，咳嗽，多為刺激性嗆咳，咳白黃粘痰，咽中痰滯感，全身乏力，伴有肌肉酸痛，盜汗、稍感胸悶，無畏寒，無胸痛、咯血，無鼻塞流涕，無咽痛等癥狀。就診于當地醫院，給予阿奇霉素抗感染治療4天后，仍反復發熱，為求進一步診治來我院就診，收入呼吸科住院診治。患者入院診斷社區獲得性肺炎。輔助檢查：血清肺炎支原體陽性；痰涂片：見大量革蘭氏陽性球菌。根據衛生部112種疾病臨床路徑指南，經患者及其家屬同意，按本院社區獲得性肺炎（非重型）臨床路徑診治。抗感染治療選用方案A：B內酰胺類/B內酰胺酶抑制劑聯合大環內酯類（注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀2.4g靜脈滴注，每天兩次；注射用乳糖酸阿奇霉素0.5g靜脈滴注，每天一次）。

2 藥學監護

患者治療后療效明顯，入院治療第4天，藥師考慮患者在外院已靜脈滴注阿奇霉4天，現病情穩定。建議醫師采用序貫療法，停阿奇霉素靜脈滴注，改為口服給藥，并采用吃三天停四天非傳統給藥方法，醫師表示，已往阿奇霉素靜脈滴注用藥時間有的長達10余天，未采納。入院治療第6天，藥師建議復查肝功能，肝功能示：ALT74u/L，AST48u/L余正常；對比入院第1日所檢查肝功能ALT25u/L，AST11u/L，乙肝六項HBSAb（﹢）。患者在用藥期間出現肝功能異常，考慮可能為阿奇霉素所致肝功能損害，當天停用阿奇霉素，繼續阿莫西林/克拉維酸鉀抗感染并給予異甘草酸鎂注射液100ng靜脈滴注護肝治療。3天后復查肝功能能正常。患者病愈出院帶藥：阿莫西林/克拉維酸鉀片口服序貫治療，并囑其兩周后復查肝功能。

3 討論

患者住院期間所用藥物：阿奇霉素、阿莫西林/克拉維酸鉀，查閱此兩種藥物致肝功能損害相關資料。

3.1 阿奇霉素

3.1.1 查閱《新編藥物學》據報道，阿奇霉素的總不良反應率約為12%，其中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高分別為1.7%和1.5%[1]；查閱《中國醫師、藥師臨床用藥指南》不良反應示：可出現一過性丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、乳酸脫氫酶、膽紅素、堿性磷酸酶升高。有報道本藥引起肝炎和膽汁淤積性黃疸等；偶爾引起肝壞死和肝衰竭[2]。

3.1.2 查閱近期文獻：阿奇霉素致肝功能損害，主要表現為全身乏力、惡心、腹脹、厭食、皮膚鞏膜黃染、尿液呈濃茶色、轉氨酶升高。偶見出現彌漫性肝損害、肝性腦病[3-5]。

3.2 阿莫西林克拉維酸鉀

3.2.1 查閱《中國醫師、藥師臨床用藥指南》阿莫西林/克拉維酸鉀不良反應：偶見血清氨基轉移酶、膽紅素、堿性磷酸酶升高，通常是可逆的，并以老年人、男性或長期治療的患者更為常見。也偶有引起肝炎和阻塞性黃疸的個案報道[2]。

3.2.2 毛璐[6]阿莫西林導致肝損害個案匯總分析，收集1979年至2009年醫學文獻中阿莫西林所致肝損害的病例報告。與阿莫西林相關所致肝損害患者為25例。應用阿莫西林5例，用阿莫西林-克拉維酸20例。國外Salvo等的研究選取了1988-2005年意大利自發報告不良反應數據庫中的數據，與阿莫西林/克拉維酸鉀相關的不良反應共計2183例，其中肝損害不良反應共計46例。

患者既往身體健康，無肝炎病史，學生，無飲酒史，入院檢查肝功能正常，社區獲得性肺炎也處于穩定階段，排外上述負面因素。患者用藥期間出現肝功能異常，藥源性肝損害的可能性大。患者停用阿奇霉素后，給予護肝治療，肝功能恢復正常。查閱相關文獻，阿莫西林/克拉維酸鉀雖有致肝功能損害相關報道，但此患者停用阿奇霉素后，繼續使用阿莫西林/克拉維酸鉀及其口服制劑序貫治療。患者出院后藥師隨訪，詢問肝功能情況，患者訴出院兩周后復查肝功能正常。得知該患者繼續使用阿莫西林/克拉維酸鉀抗感染后并未出現肝功能異常現象，由此可見，由阿奇霉素所致肝功能異常的可能性大。

4 小結

肝臟是藥品濃集、轉化和代謝的主要器官，在藥品代謝中起著重要的作用。阿奇霉素主要經肝膽系統代謝，血藥半衰期可長達35-48小時，有關研究證實阿奇霉素在肝臟中的濃度可超過血漿濃度25-200倍，用藥時間過長易導致藥物在肝臟中的蓄積，加重對肝臟的毒性，導致肝功能受損。由于阿奇霉素半衰期長，且具有典型的抗生素后效應，在停藥的72小時內仍然能夠保持最小有效抑菌濃度。阿奇霉素靜脈輸液給藥發生肝損害的不良反應明顯高于口服給藥，非病情需要或病情穩定時，建議序貫療法使用口服制劑。小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南[7]中推薦的口服用法即“用3停4”為1療程。有研究表明，阿奇霉素三天停四天的序貫療法與連續給藥對比，抗菌效果相似，但肝功能的損害明顯低于連續給藥組。

臨床藥師深入臨床，不僅對藥物療效進行評價，更應關注在治療過程中不良事件的發生。提高警惕，適時開展藥學監護，發現潛在問題，與醫、護、患多進行溝通交流。臨床醫師在治療疾病保證療效的同時，更應關注藥品的藥代動力學特點及不良反應，以避免藥源性疾病的發生，保證患者用藥合理、安全、有效。

參考文獻

[1] 陳新謙，金有豫.新編藥物學[M].16版.北京：人民衛生出版社.

[2] 衛生部合理用藥專家委員會組織編寫《中國醫師、藥師臨床用藥指南》[M]第1版.重慶：重慶出版社.

[3] 安娜，桂雪梅，王艷紅.靜脈滴注阿奇霉素致嚴重肝損害一例.中華兒科雜志，2006，44（4）：313.

[4] 陳虹.阿奇霉素注射劑致肝功能異常.藥物不良反應雜志，2008年4月第10卷第2期.

[5] 周宏.肺炎支原體感染致嬰幼兒肝損害42例臨床研究.吉林醫學，2011年4月第32卷第11：2189-2190.

[6] 毛璐.阿莫西林導致肝損害個案匯總分析 第二屆全國藥物性損害與安全用藥學術會議.

[7] 中華醫學會兒科分會呼吸學組，中華醫學會中華兒科雜志編輯委員會.小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（試行）[J].中國社區醫師，2004，20（17）：21225.