咪唑立賓沖擊療法可降低兒童激素依賴性腎病綜合征的復發率

【摘要】 目的 評估單劑量口服咪唑立賓（mizoribine，MZB）沖擊治療對經常復發的激素依賴型腎病綜合征（steroid-dependent nephritic syndrome，FR-SDNS）的療效。方法 將根據臨床表現和實驗室檢查篩選的48例FR-SDNS患者隨機分成兩組，安慰劑組給予潑尼松（PSL）和淀粉藥片，MZB組給予PSL和MZB；主要觀察MZB沖擊治療12個月后PSL日需劑量、復發頻次、血肌酐、尿酸（UA）和免疫球蛋白G（IgG）的變化，評估MZB的安全性和有效性。結果 治療后MZB組復發率明顯低于安慰劑組（P<0.01），且MZB組肌酐清除率及IgG水平明顯高于安慰劑組（P<0.05），血清UA明顯低于安慰劑組（P<0.05）。結論 單劑量口服MZB沖擊療法可使一些FR-SDNS兒童患者的復發率減少，且MZB治療FR-SDNS的峰濃度可能為3.8-4.0μg/ml。

【關鍵詞】 咪唑立賓；頻繁復發性腎病綜合征；激素依賴性

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.133 文章編號：1004-7484（2012）-08-2522-02

咪唑立賓（mizoribine，MZB）選擇性抑制肌苷單磷酸脫氫酶和鳥苷酸合成酶，導致細胞周期的S期DNA合成的抑制，從而阻止T細胞和B細胞的分裂和增殖。MZB治療兒童腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）的療效和安全性已被臨床試驗證明[1]。Kawasaki等人[2]研究發現，在沒有給予其他免疫抑制劑的患者中，每周兩次使用單劑量口服MZB治療頻繁復發的NS是有效的。然而，MZB治療FR-SDNS的有效劑量和給予方法（即單劑量或分2次劑量）尚不十分清楚。因此，我們對每周兩次單劑量口服MZB，血藥濃度峰值3-5μg/ml沖擊治療FR-SDNS的療效進行了評估。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究所選病例均來自河南省漯河醫專二附院經臨床表現和實驗室檢查確診的FR-SDNS患者48例，年齡3-10歲，平均年齡6.3±4.2歲。

1.2 方法 將入選患者隨機分成兩組，即安慰劑組和MZB組，每組24例，所有患者均給與PSL治療，劑量為60mg/m2，分3次給予（最大總劑量≤80mg/d）。3-6個月后，PSL隔日給藥劑量減少并逐漸停藥。安慰劑組給予PSL和淀粉藥片，MZB組給予PSL和MZB。MZB初始劑量為5-7.5mg/kg/d，單劑量，每日2次，早上飯前口服；一周后，MZB劑量調整為給藥2-3h后，達到峰值血藥濃度的3-5μg/ml，觀察12個月。觀察期內，每月測量一次MZB血藥濃度及血常規檢測（主要是血肌酐、尿酸（UA）和免疫球蛋白G（IgG））（由本院化驗室完成）。告知患者及監護人書面知情同意書。

1.3 統計分析 我們對MZB沖擊療法前后PSL的劑量、復發頻次及實驗室檢查進行了比較，所有數據均以means±SD表示，采用SPSS17.0統計學軟件處理，進行單因素方差分析、卡方檢驗及Mann-Whitney秩和檢驗，P<0.05認為差異有顯著性，有統計學意義。

2 結 果

共有48例FR-SDNS患者進入本研究，兩組間年齡性別無明顯差異。如表1所示，MZB治療12個月后，MZB組PSL日需劑量明顯低于安慰劑組（P<0.05），且有8例（33.3%）患者可停用PSL。觀測期內MZB組患者NS復發次數明顯少于安慰劑組（P<0.01），且有3例（12.5%）患者未見復發。MZB沖擊治療12個月后，MZB組肌酐清除率及IgG水平明顯高于安慰劑組（P<0.05），且血清UA明顯低于安慰劑組（P<0.05）。MZB組患者MZB平均峰值血藥濃度為3.61±0.48μg/mL（范圍2.86-4.08μg/mL），未發現患者伴發高血壓、脫發、高尿酸血癥或白細胞降低等副反應。

3 討 論

咪唑立賓通過抑制細胞周期的S期DNA的合成，阻止T細胞和B細胞的增殖與分化，它的這種作用模式類似霉酚酸酯。治療兒童NS，日常MZB劑量（4mg/kg/d，每日兩次）明顯降低10歲或以下NS患者的復發率和延長緩解期時間[1]。有研究指出MZB濃度為3.0-6.0μg/ml可抑制人類混合淋巴細胞反應，MZB還可結合14-3-3蛋白且相互作用，并提高糖皮質激素受體的轉錄活性，導致MZB濃度在2.6μg/ml時產生明顯的類固醇激素用量作用[3]。我們首先使用每周兩次口服MZB沖擊治療FR-SDNS，其MZB峰值血藥濃度為3μg/mL，結果發現MZB沖擊療法對減少復發的頻率是有效的，但對于8歲以下患者的效果較差，這可能是因為這些患者的MZB高峰血藥濃度較低[4]。在本研究中，單劑量口服MZB沖擊療法明顯降低復發率和有8例患者可能停用PSL，且無嚴重副作用。與以往的研究相比[3]，MZB單劑量治療對PSL日常劑量的減少沒有明顯改變，這可能是因為我們研究中服用或未服用免疫抑制藥物治療的患者的復發頻次多于那些早先的研究。我們研究發現MZB組患者峰值血藥濃度為3.95±0.11μg/ml，范圍3.80-4.08μg/ml，這表明MZB減少復發率的有效濃度為3.8-4.0μg/ml。

總之，單劑量口服MZB沖擊治療可以安全地使用于FR-SDNS的治療，以減少復發率，但這種療法對大多數接受CyA治療的患者無效。

參考文獻

[1] 謝院生.咪唑立賓在腎臟病中的應用.中國中西醫結合腎病雜志，2008，9（7）：565-568.

[2] Fujieda M，Ishihara M，Morita T，et al.Effect of single-dose oral mizoribine pulse therapy twice per week for frequently relapsing steroid-dependent nephrotic syndrome[J].Clin Nephrol，2012，78（1）：40-46.

[3] 秦福芳，邵鳳民.咪唑立賓在腎臟疾病治療中的作用及機制探討[J].實用診斷與治療雜志，2007，21（4）：283-285.

[4] 劉秀云，吳澄.環磷酰胺沖擊聯合治療小兒難治性腎病綜合征14例[J].中華內科雜志，2000，16（2）：101.