FOLFOX 4方案治療晚期膽囊癌的臨床研究

【摘要】 目的 觀察FOLFOX 4方案治療晚期膽囊癌的療效和安全性。方法 19例晚期膽囊癌，給予FOLFOX 4方案靜脈化療，即奧沙利鉑，85mg/m2，iv gt，t d1；亞葉酸鈣（CF），200mg/m2，iv gt，t d1，d2；繼以5-氟尿嘧啶（5-Fu），400mg/m2，iv Bolus，d1，d2； 5-Fu，600mg/m2，civ，d1，d2。每2周重復；2周期后按照RECIST標準進行療效及毒副反應(yīng)評價。結(jié)果 19例均可評價療效，無CR，PR 21.1%（4/19），總有效率21.1%。中位TTP 3.7個月，中位生存期9.7個月，全組臨床受益率68.4%（13/19）。主要不良反應(yīng)為血液學毒性和消化道癥狀，全組無毒性相關(guān)死亡病例。結(jié)論 FOLFOX 4方案治療晚期膽囊癌療效較好，毒副反應(yīng)小，患者耐受性好，值得臨床進一步研究。

【關(guān)鍵詞】 化療；FOLFOX 4；膽囊癌/晚期

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.065 文章編號：1004-7484（2012）-08-2464-02

原發(fā)性膽囊癌（primary carcinoma of gallbladder，PCG）是常見的膽道惡性腫瘤之一，居我國消化道腫瘤第六位[1]。近年來，其發(fā)病率逐年上升，膽囊癌的治療以手術(shù)為主，而化療是膽道惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分。膽囊癌的化療效果很差，目前尚無公認的能有效控制膽道惡性腫瘤的化療方案，我科自2005年5月-2010年11月期間，應(yīng)用FOLFOX 4方案（L-OHP+CF/5-Fu）探索性治療晚期膽囊癌19例，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 全組17例中，其中男性8例，女性11例；年齡45-73歲，中位年齡60.8歲；Karnofosky評分≥60分；全部病例均經(jīng)病理組織學診斷為膽囊腺癌。按TNM方法分期：Ⅳ期10例，Ⅲ期7例。預(yù)計生存時間大于3個月。其中術(shù)后復發(fā)肝轉(zhuǎn)移11例，術(shù)后腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移2例，初診即為原發(fā)性膽囊癌肝轉(zhuǎn)移3例。術(shù)后腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移1例，均有可供評價的腫瘤病灶，無化療禁忌證。

1.2 治療方法 患者自愿接受，簽署知情同意書。給予FOLFOX 4方案靜脈化療，即奧沙利鉑，85mg/m2，iv gt，t d1；亞葉酸鈣（CF），200mg/m2，iv gt，t d1，d2；繼以5-氟尿嘧啶（5-Fu），400mg/m2，iv Bolus，d1，d2；5-Fu，600mg/m2，civ，d1，d2。每2周重復；2個周期后進行全面評價。

1.3 評價標準

1.3.1 近期療效 化療前、后均進行血常規(guī)、肝腎功能、血清腫瘤標志物（AFP等）、心電圖、胸部X片和螺旋CT等檢查。客觀療效按照RECIST標準評價[2]分為，完全緩解（CR）：全部腫瘤病灶消失，并維持4周；部分緩解（PR）；腫瘤最長徑縮小≥30%，并維持4周；穩(wěn)定（SD）：非PR/PD；進展（PD）：腫瘤最長徑增加≥20%。以CR+PR為有效。

1.3.2 遠期療效 （progression-free survival；PFS）指從化療后到疾病進展或死亡或隨訪截止日期，疾病進展定義為：按新的實體瘤評價標準（RECIST標準）即病灶最大徑線總和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶?？偵鏁r間（overall survival；OS）指從化療后到死亡或隨訪截止日期。中位生存期（median survival time）。

1.4 臨床受益反應(yīng)（CBR）[3] 是近年來評價包括胃腸道腫瘤在內(nèi)的難治性腫瘤的一個臨床指標，包括患者的疼痛強度、鎮(zhèn)痛藥物消耗量、Karnofsky評分和體重變化。療效分為有效、穩(wěn)定和無效。止痛有效：疼痛評分降低50%以上或鎮(zhèn)痛藥物用量減少50%以上至少持續(xù)4周；Karnofsky評分有效：Karnofsky改善至少20分以上持續(xù)4周；體重改善有效：體重增加（非體液潴留）≥7%。CBR評估：疼痛評分或鎮(zhèn)痛藥用量、Karnofsky評分、體重增加3項指標中1項有效、其他2項穩(wěn)定為有效，3項全部穩(wěn)定者為穩(wěn)定，其中任何1項無效即為無效。

1.5 不良反應(yīng) 按WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標準分為Ⅰ-Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 本組總治療周期為83個，每例患者化療4-10個周期，本組病例均化療4個周期以上，平均4.4個周期。19例中PR 21.1%（4/19），SD 42.1%（8/17），PD 36.8%（7/19），總有效率21.1%。

2.2 遠期療效 患者的腫瘤進展時間（TTP）為2.3-6.7個月，中位TTP 3.7個月?？偵鏁r間（OS）為5-23個月，中位生存期9.7個月。

2.3 臨床受益療效 全組CBR為68.4%（13/19），其中8例（42.1%）表現(xiàn)為止痛藥物用量減少或疼痛程度降低50%；9例（47.4%）治療后體力狀況指數(shù)增加>20分；體重增加5例（26.3%）。

2.4 毒性反應(yīng) 19例患者均可評價毒性反應(yīng)，常見的毒性反應(yīng)為骨髓抑制、輕度周圍神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)和腹瀉。骨髓抑制表現(xiàn)為白細胞減少，但Ⅲ-Ⅳ度白細胞減少，僅2例Ⅲ度，發(fā)生率為10.5%；骨髓抑制患者經(jīng)過短暫休息，給予集落細胞刺激因子升白細胞治療2-3日后，外周血象均可回升至正常，并且能夠耐受繼續(xù)治療。全組病例均未出現(xiàn)喉痙攣等急性神經(jīng)毒性，但周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，多為多為Ⅰ-Ⅱ度，需給予營養(yǎng)神經(jīng)的藥物（較大劑量的維生素B6和呋喃硫胺等）治療。惡心、嘔吐均不重，多為Ⅰ-Ⅱ度，僅有2例為Ⅲ度，給予對癥處理后，均能耐受治療。腹瀉3例，給予對癥處理后均能控制。

3 討 論

原發(fā)性膽囊癌是惡性程度極高的膽道系統(tǒng)腫瘤。目前治療膽囊癌得到公認的唯一有效方法就是手術(shù)切除，但膽囊癌早期常無特殊癥狀，進展迅速，誤診率高，手術(shù)切除率低，預(yù)后差。在膽囊癌療效較差的情況下采用綜合治療，尤其是化療是合理的，特別是對于晚期膽囊癌病人，雖難以達到治愈目的，但可改善病人癥狀，延長生存時間，提高生存質(zhì)量[4]。膽囊癌的化療效果不佳，迄今仍缺少系統(tǒng)的研究和行之有效的化療方案。

國內(nèi)外對膽囊癌治療的常用化療藥物主要有氟尿嘧啶（5-Fu）、阿霉素（ADM）、絲裂霉素（MMC）及亞硝脲類等。據(jù)日本膽道癌研究組1985年統(tǒng)計全國10年間的資料表明，膽囊癌的化療以氟尿嘧啶為主，聯(lián)合絲裂霉素和阿霉素者療效較好，其有效率10.3%[5]，而晚期膽囊癌，化療有效率低，5年生存率幾乎為零[6]。Takada等進行的一項多中心隨機研究中采用5-FU 200mg/m2，ADR 15mg/m2，MMC 15mg/m2方案，F(xiàn)AM化療組（42例）膽囊癌控制達到50%。較為有效的新藥吉西他濱在膽囊癌的治療中取得較好的效果，總反應(yīng)率可達36%以上，但各組病例數(shù)都較少[4]。羥基喜樹堿（HCPT）也在膽囊癌的治療中得到應(yīng)用，梅靜峰等報道HELF方案聯(lián)合干擾素治療晚期膽囊癌有效率27.2%[7]。李貞等HDLF方案，治療晚期膽系腫瘤，有效率31.8%，中位生存期8.2個月，臨床受益率達59.1%[8]。

因為膽囊自身為P一糖蛋白的富積器官，故膽囊癌對化學治療均不敏感，易耐藥[9]。草酸鉑（OXA）是近年來新開發(fā)的抗癌新藥，是繼順鉑與卡鉑之后的第3代鉑類制劑，動物試驗表明，L-OHP對多種腫瘤，包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用，與5-FU聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。臨床應(yīng)用顯示，L-OHP以其抗瘤譜廣，抗瘤活性強，具有不同的作用機制，對PDD和Cab無效或耐藥的腫瘤也有一定療效，并且回避了前二代藥物所常有的一些毒副反應(yīng)為特點。故我們選用FOLFOX 4方案治療晚期膽囊癌，本組總有效率達21.1%，中位TTP 3.7個月，中位生存期9.7個月，全組臨床受益率68.4%（13/19）。與其他報告相當，但本組病例副反應(yīng)較少，易耐受，臨床受益率較高，值得臨床進一步研究。

參考文獻

[1] 鄒聲泉，張林.全國膽囊癌臨床流行病學調(diào)查報告[J].中國實用外科雜志，2000，20（1）：43-44.

[2] 楊學寧，吳一龍.實體瘤治療療效評價標準一RECIST[J].循證醫(yī)學，2004，4（2）：85-90.

[3] AjaniJ A.Treatment of patients with upper gastrointestinal carcinemas[J].Semin Oncol，1997，24（Suppl 19）：1972-1976.

[4] 潘凱華綜述，王群偉審校.原發(fā)性膽囊癌化學治療現(xiàn)狀[J].中國普通外科雜志，2005，14（1）：54-56.

[5] 郭仁宣.膽囊癌綜合治療的現(xiàn)況[J].中國實用外科雜志，1997，17（9）：532-534.

[6] Todoroki T.Chemotherapy for gallbladder carcinoma——a surgeon’s perspective[J].Hepatogastroenterology，2000，47（34）：948-955.

[7] 梅靜峰，秦叔逵，劉秀峰，等.HELF方案聯(lián)合干擾素治療晚期膽囊癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志，2005，10（4）：408-410.

[8] 李貞，胡永軍.HDLF方案治療晚期膽系腫瘤的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志，2004，9（3）：289-290.

[9] 王健生，石景森.膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的輔助化療[J].世界最新醫(yī)學信息文摘，2002，1（2）：125-126.

[10] 秦叔逵，曹夢苒，錢軍，等.奧沙利鉑為主的FOLFOX方案治療晚期原發(fā)性肝癌[J].臨床腫瘤學雜志，2005，10（1）：58-60.