替比夫定與恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎4年隨訪觀察

陳 曦，焦 健，梁 冰，劉雙燕，劉松濤，樊美香

吉林省肝膽病醫院七療區，吉林長春 130062

替比夫定與恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎4年隨訪觀察

陳 曦，焦 健，梁 冰，劉雙燕，劉松濤，樊美香

吉林省肝膽病醫院七療區，吉林長春 130062

目的 比較替比夫定(LdT)和恩替卡韋(ETV)治療HBeAg陽性的CHB，哪一個能較早地實現有限療程。方法 60例HBeAg陽性的CHB患者隨機分為LdT組和ETV組。在服藥后第12周、24周及以后每24周復查，直至治療和隨訪結束(4年，192周)，檢測血清HBV DNA定量、HBV血清標志物、肝功能、血清肌酸激酶。觀察兩組192周治療結束時應答率及持續應答率以及患者達到停藥標準所需的時間及費用。結果 192周時LdT組和ETV組治療結束時應答率及持續應答率為43.3%(13/30)vs 16.7%(5/30)、36.7%(11/30)vs 10.0%(3/30)，差異有統計學意義(P＜0.05)。達到停藥標準 LdT組平均治療時間為167.2周，費用28 089.6元，而ETV組平均治療時間為186.4周，費用50 887.2元。結論 治療HBeAg陽性的CHB患者，實現有限療程LdT更具有優勢。

慢性乙型肝炎;替比夫定;恩替卡韋

近年來，隨著臨床研究的進展，核苷類似物抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎(CHB)也可實現有限療程。替比夫定(LdT)和恩替卡韋(ETV)均是快速強效的抗HBV的藥物。在體外實驗，動物模型和人體臨床試驗中二者均顯示了很強的抗HBV活性［1-3］。但哪一種核苷類似物更適宜治療HBeAg陽性的CHB，從而較早地實現有限療程，目前臨床上鮮有報道。我們對LdT和ETV的療效進行了頭對頭的小樣本臨床研究，以期為核苷類似物初治HBeAg陽性CHB患者制定更為合理的治療策略。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集2007年3月－2007年4月于本院診斷為HBeAg陽性CHB、適合接受核苷類似物初治的患者。診斷符合2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》［4］，排除其他病毒性肝炎、藥物性肝損害、酒精性或自身免疫性或膽汁淤積性肝病的患者，排除妊娠或哺乳期婦女及有惡性腫瘤的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法:本研究為隨機、開放、前瞻性研究，患者按1∶1比例隨機分為LdT組和ETV組，分別接受LdT 600 mg/d或ETV 0.5 mg/d，均為口服。LdT購自北京諾華公司，ETV購自美國百時美施貴寶公司，同時給予保肝治療。在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常、HBeAg/抗-HBe血清學轉換后，再繼續治療48周，ALT正常、HBeAg/抗-HBe血清學轉換、HBV DNA陰轉則為停藥標準。未達到停藥標準者，仍繼續抗病毒治療。

1.2.2 檢測指標:兩組患者在基線時首次服藥，并在服藥后第12周、24周及以后每24周復查，直至治療和隨訪結束(4年，192周)。檢測血清HBV DNA定量、HBV血清標志物、肝功能、血清肌酸激酶(CK)，觀察LdT及ETV不良反應。血清HBV DNA定量用PCR法檢測(試劑購自深圳凱杰生物有限公司，治療后HBV DNA陰轉設定為＜5.00×102IU/mL;HBV血清標志物用化學發光法檢測(儀器購自美國AXSYM公司，試劑購自美國雅培公司);肝功能檢測采用日本O-lympus Au 2700全自動生化分析儀，ALT正常參考值范圍為0～40 μ/L;

1.2.3 療效評價標準:病毒學應答:血清HBV DNA檢測不到;血清學應答:血清 HBeAg轉陰或發生HBeAg/抗-HBe血清學轉換;生化學應答:血清ALT復常;病毒學突破:在未更改治療方案的情況下，血清HBV DNA水平較治療中最低點上升1log10值，或一度轉陰又轉為陽性;治療結束時應答:治療結束時達到血清學、病毒學及生化學應答;持續應答:治療結束隨訪24周以上，療效維持不變、無復發。

1.3 統計學分析 數據均以均數±標準差(x－±s)表示，計量資料采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究納入60例HBeAg陽性CHB患者，LdT組及ETV組各30例。兩組患者均完成了192周的臨床觀察(抗病毒治療及停藥隨訪觀察)。兩組患者基線時的年齡、性別、ALT和HBV DNA水平差異無統計學意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者人口學特征Tab 1 Demographic characteristics of two groups

2.2 治療效果 病毒學應答率隨治療時間的延長而逐漸升高，到治療48周，兩組病毒學應答率均達100%。但于132周時，LdT組有2例患者出現病毒學突破，144周時，ETV組有1例患者出現病毒學突破。出現病毒學突破患者均在原藥物治療的基礎上，加用阿德福韋酯聯合抗病毒治療。不同時間點HBV DNA累計應答率見表2。兩組血清 HBeAg轉陰率及HBeAg/抗-HBe血清學轉換率隨著治療時間的延長而逐漸升高。其中，血清HBeAg陰轉率在96周后差異有統計學意義，HBeAg/抗-HBe血清學轉換率在144周后差異有統計學意義(見表3、4)。至192周時，兩組治療結束時應答率及持續應答率差異有統計學意義(χ2分別為5.0794、5.9627，P ＜0.05，見表5)。

2.3 療程與費用 達到停藥標準的患者LdT組有13例，其中96周停藥者4例、120周停藥2例、144周停藥4例、168周停藥1例、192周停藥2例，平均治療時間為167.2周，費用28 089.6元;ETV組達到停藥標準的患者有5例、96周停藥1例、144周停藥1例、168周停藥1例、192周停藥2例，平均治療時間為186.4周，費用50 887.2 元。

2.4 不良反應 LdT組有3例患者于治療48周時，血清CK開始增高，最高達到2 400 u/L，并出現肌無力和輕微肌痛，繼續治療時患者的肌無力和肌痛癥狀沒有加重，CK值有所下降，未因不良反應而停藥。除

表2 不同時間點HBV DNA累計應答率［例(%)］Tab 2 HBV DNA cumulative response rates at different time points［n(%)］

表3 不同時間點血清HBeAg轉陰率［例(%)］Tab 3 The serum HBeAg negative rate at different time points［n(%)］

表4 不同時間點HBeAg/抗-HBe血清學轉換率［例(%)］Tab 4 HBeAg/anti-HBe serological conversion rate at different time points［n(%)］

表5 192周治療結束時應答率及持續應答率［例(%)］Tab 5 End of-treatment response rates and sustained response rates at 192 weeks［n(%)］

此之外，兩組均未見其他明顯的不良反應。

3 討論

國內外各指南均將HBeAg陽性CHB治療終點定義為持續的抑制HBV復制和實現HBeAg/抗-HBe血清學轉換，同時這也是治療CHB的主要指標［4］。LdT和ETV都是快速強效抑制HBV復制的核苷類似物［3-5］。本研究結果顯示，在12周時二者對HBV DNA＜5.00 ×102IU/mL 的應答率分別為 40%、46.7%，24周時分別為90%、93.3%，至48周時均達到100%。顯示了LdT和ETV一樣具有快速強效的抗病毒能力。雖然二者在抑制HBV DNA復制方面具有等效性，但在血清HBeAg陰轉和HBeAg/抗-HBe血清學轉換及抗病毒療程、費用及停藥后持久應答率等方面，我們的研究結果顯示二者有一定的差異。具體表現在隨著治療時間的延長，累計血清HBeAg陰轉率(96周、144周和 192 周分別為 26.7%vs 6.7%、43.3%vs 16.7%、60.0%vs 33.3%)及 HBeAg/抗-HBe 血清學轉換率(144 周和192 周分別為 43.3%vs 16.7% 、56.7%vs 30.0%)及停藥后持續應答率(36.7%vs 10.0%)，顯示LdT組明顯高于ETV組，差異有統計學意義(P＜0.05)。研究表明，LdT治療引起血清HBeAg陰轉和HBeAg/抗-HBe血清學轉換可能與干擾素一樣，也參與調節機體的免疫系統［6-7］。持續HBV DNA的抑制及HBeAg/抗-HBe血清學轉換是CHB抗病毒治療實現有限療程的基礎。本研究結果顯示，LdT組治療平均時間較ETV組短(167.2周 vs 186.4周)，LdT組治療費用較ETV組少(28 089.6元vs 50 887.2元)。因此，無論從療程、還是從效價比來講，對于HBeAg陽性CHB患者抗病毒治療實現有限療程，選擇LdT可能更具優勢。

在192周的臨床觀察中，我們觀察到LdT組有3例患者出現一過性肌無力和肌痛及一過性血清肌酸激酶增高，未影響其繼續治療，有2例出現病毒學突破，此時已及時加用另外一種無交叉耐藥的核苷類藥物，以能更好地抑制病毒復制，防止病情加重。其余患者未出現嚴重的不良反應，兩組患者長期治療安全性較好。鑒于我們的研究病例較少，有些病例停藥后隨訪的時間尚短，其停藥后持續應答的持久性有待于進行更長時間的療效觀察。

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Follow-up 4 years of telbivudine and entecavir in treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients in China

CHEN Xi，JIAO Jian，LIANG Bing，LIU Shuangyan，LIU Songtao，FAN Meixiang
Department Seven of Infectious Diseases，Hepatobiliary Disease Hospital，Changchun 130062，China

ObjectiveTo compare telbivudine(LdT)and entecavir(ETV)in the treatment of HBeAg positive CHB，which can realize the course earlier limited.Methods60 cases of HBeAg positive CHB patients were randomly divided into LdT group and ETV group.Serum HBV DNA quantitative，HBV markers，liver function and serum creatine kinase were detected in 12 weeks，24 weeks after the medication and after every 24 weeks repeated，until the end of therapy and follow-up(4 years，192 weeks).Response rates，sustained response rates and patients to achieve stopping criteria required time and cost were observed at the end of 192 weeks treatment in two groups.ResultsAt 192 weeks，response rates and sustained response rates at the end of treatment in LdT group and ETV group were 43.3%(13/30)vs 16.7%(5/30)，36.7%(11/30)vs 10.0%(3/30)，the difference was statistically significant(P ＜0.05).A-chieved stop drug standard，LdT therapy group had a mean time of 167.2 weeks，the cost was 28 089.6 yuan，while ETV therapy group had a mean time of 186.4 weeks，the cost was 50 887.2 yuan.ConclusionTreatment of HBeAg positive CHB patients，LdT has more advantages to achieve limited course.

Chronic hepatitis B;Telbivudine;Entecavir

512.6+2

A

1006－5709(2012)08－0775－03

2010-02-07

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.026

陳曦，主任醫師。E-mail:cxccmb@126.com