心理語言、胃電起搏和穴位刺激協(xié)同對功能性消化不良患者血漿腦腸肽的影響

楊春敏，陳 英，范 勤，張洪領(lǐng)，唐合蘭，杜 斌，賈 敏，韓全力，李 靜

空軍總醫(yī)院干部病房消化科，北京 100142

心理語言、胃電起搏和穴位刺激協(xié)同對功能性消化不良患者血漿腦腸肽的影響

楊春敏，陳 英，范 勤，張洪領(lǐng)，唐合蘭，杜 斌，賈 敏，韓全力，李 靜

空軍總醫(yī)院干部病房消化科，北京 100142

目的 研究心理語言、穴位刺激、胃電起搏同步協(xié)同治療方法(Coordinated Treatment of Psychological language，Acupuncture point stimulation and Gastric pacing，CTPAG)治療難治性功能性消化不良的臨床療效和可能的腦腸肽機制。方法 選取80例難治性功能性消化不良患者，隨機分為兩組:口服藥物組(n=38)和CTPAG組(n=42)，比較兩組受試者臨床療效以及血漿胃動素(MTL)、瘦素(LEP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)濃度的差異。結(jié)果 與口服藥物組比較，CTPAG組中臨床癥狀評分明顯下降，療效明顯升高;血漿MTL濃度升高，血漿LEP、CGRP濃度下降，差異具有顯著性(P＜0.05)。結(jié)論 心理語言、穴位刺激和胃電起搏協(xié)同治療難治性功能性消化不良療效優(yōu)于常規(guī)口服藥物，這種療效與血漿MTL水平的上調(diào)，血漿LEP、CGRP水平的下調(diào)密切相關(guān)。

功能性消化不良;心理語言、穴位刺激和胃電起搏協(xié)同治療;胃動素;瘦素;降鈣素基因相關(guān)肽

功能性消化不良 (functional dyspepsia，F(xiàn)D)是一組常見的功能性胃腸道疾病，約占消化?？崎T診的20% ～40%［1］，而其中有相當一部分患者為難治性FD患者，病程漫長，反復治療效果欠佳，嚴重影響患者身心健康和生活質(zhì)量。由于引起FD的發(fā)病機制復雜，單純藥物治療或物理療法效果欠佳，人們對新的治療方法非常期待。在以往研究基礎(chǔ)上，我們研制出一種集心理語言疏導、中醫(yī)穴位刺激、胃電起搏為一體的新型治療儀(專利號200620139011.9)，將三者通過計算機技術(shù)結(jié)合在一起產(chǎn)生協(xié)同效應(Coordinated Treatment of Psychological language，Acupuncture pointstimulation and Gastric pacing，CTPAG)，本文主要評價該法對難治性FD的臨床癥狀的改善情況，并探索該法治療FD可能的腦腸肽機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料與分組 選取我院2009年2月-2011年3月門診難治性FD患者共80例，入選標準:根據(jù)羅馬III FD診斷標準［2］初步篩選出FD患者，因目前國內(nèi)外尚缺乏難治性FD的標準，我們根據(jù)FD患者的癥狀、治療過程、療效，篩選出癥狀較重，病程＞1年，反復多次治療未見明顯改善的患者為難治性FD。排除標準:妊娠和哺乳期婦女;患有嚴重器質(zhì)性疾病及腹部手術(shù)病史者;治療前1周用過促胃腸動力藥物或抗焦慮藥物者。按事先編制好的隨機數(shù)字表隨機分成兩組，口服藥物組(n=38)(均未進行精神心理治療):口服多潘立酮，10 mg，3次/d+法莫替丁20 mg，2次/d，10 d為1個療程，治療1個療程;CTPAG組(n=42):CTPAG治療1次/d，每次20 min，10 d為1個療程，治療1個療程?？诜幬锝M中患者男19例，女19例，平均年齡 (48.1 ±3.2)歲，平均 BMI=21.5 kg/m2;CTPAG組中患者男21例，女21例，平均年齡(47.8±2.5)歲，平均 BMI=22.1 kg/m2，兩組一般資料具有可比性，差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 實驗方法

1.2.1 心理語言、穴位刺激、胃電起搏同步協(xié)同治療(Coordinated Treatment of Psychological language，Acupuncture point stimulation and Gastric pacing，CTPAG)原理:①心理科醫(yī)生設計針對FD對胃腸放松治療的特殊語音背景，通過計算機軟件控制達到根據(jù)語音變化貫穿并引導穴位刺激、胃電起搏電流的輸出，使語音、穴位刺激、胃電起搏協(xié)調(diào)工作、同步正強化。② 胃起搏正、負極置于胃竇、胃體在體表的投影部位，采用1.1～1.2倍內(nèi)源性胃慢波頻率(intrinsic gastric slowwave frequency，IGF)的類正弦基波疊加一系列雙極脈沖方波(頻率10 Hz，脈寬為50 ms)進行起搏。③在雙側(cè)足三里及內(nèi)關(guān)穴位分別固定安置一硅橡膠電極1.5 cm2，然后將電極連于中頻電治療儀，輸出2 kHz的調(diào)制中頻刺激電流，調(diào)制波為方波和指數(shù)波，調(diào)制頻率1～150 Hz。在20 min內(nèi)，有數(shù)十個以上程序步，每一步均將所有各項中頻電治療參數(shù)作各種變化，處方的程序自動輸出。對經(jīng)絡穴位產(chǎn)生一種獨特的電刺激按摩和電運動刺激的作用，刺激電流為20 mA。

1.2.2 癥狀評分指標:FD最常見的癥狀如:上腹脹、上腹痛、早飽、噯氣、反胃、惡心、嘔吐、食欲不振、發(fā)生頻率等癥狀按病情輕重程度標為0～10分。視覺模擬評分量表法(visual analog scale，VAS):所有入組患者在治療前1天及治療后第1天分別對癥狀逐項打分，并進行總計，作為自我評分。醫(yī)生問診癥狀評分標準:1分:輕度，癥狀輕微，需注意才能感覺到;2分:中度，自覺癥狀明顯，但不影響工作和生活;3分:重度，自覺癥狀明顯，影響工作和生活。將以上癥狀逐項打分并進行總計，作為醫(yī)生評分。療效評價:經(jīng)患者視覺模擬癥狀評分及醫(yī)生評分，癥狀積分下降百分比＞50%，認為療效顯著;癥狀積分下降百分比＞25%，但≤50%為療效一般;癥狀積分下降百分比≤25%為無效。

1.2.3 血漿胃動素、瘦素及降鈣素基因相關(guān)肽的測定:胃動素、瘦素、降鈣素基因相關(guān)肽的測定均采用放射免疫分析，試劑盒由北京科美東雅生物技術(shù)有限公司提供，操作按說明書，由專人操作。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用 SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計學處理，組間比較采用t檢驗，計量資料以 x-±s表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;組間比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀評分 根據(jù)治療前后患者VAS和醫(yī)生問診癥狀評分，組內(nèi)比較，無論是口服藥物組還是CTPAG組，治療后的評分均較治療前低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或0.01);組間同一時間段比較，口服藥物組與CTPAG組在治療前評分差異無統(tǒng)計學意義，但在治療后，CTPAG的評分顯著低于口服藥物組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。根據(jù)療效評價分析，患者自評分和醫(yī)生評分CTPAG組的顯著效果率［顯著效果率(%)=顯著效果例數(shù)/總例數(shù)×100%］均高于口服藥物組(81.0%vs 63.2%，81.0%vs 73.7%，P＜0.05，見表1、2)。

表1 兩組治療前后臨床癥狀評分的比較(x－±s)Tab 1 Scores of clinical symptom before and after treatment(±s)

表1 兩組治療前后臨床癥狀評分的比較(x－±s)Tab 1 Scores of clinical symptom before and after treatment(±s)

與本組治療前比較，aP＜0.05，bP＜0.01;與口服藥物組治療后比較，cP ＜0.01

分組 例數(shù) VAS 醫(yī)生問診癥狀評分口服藥物組38治療前 23.9 ±1.2 10.1 ±0.8治療后 20.5 ±0.3a 8.8 ±0.4aCTPAG組 42治療前 24.8 ±0.5 9.6 ±0.8治療后 14.6 ±0.7bc 5.5 ±0.2bc

表2 兩組治療后臨床癥狀療效的比較［例數(shù)(%)］Tab 2 Curative effects of clinical symptom after treatment［n(%)］

2.2 血漿腦腸肽濃度的測定 組內(nèi)比較，無論是口服 藥物組還是CTPAG組，治療后MTL均明顯升高，LEP均明顯下降，CGRP均明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。組間比較，在治療前，口服藥物組與CTPAG組的MTL、LEP、CGRP值均相近，差異無統(tǒng)計學意義，但治療后，CTPAG組與口服藥物組比較，MTL升高更顯著，LEP下降更顯著，CGRP下降也更顯著，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05，見表3)。

表3 兩組治療前后血漿MTL、LEP、CGRP濃度的比較(±s)Tab 3 Comparison of plasma concentrations of MTL，LEP，and CGRP before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后血漿MTL、LEP、CGRP濃度的比較(±s)Tab 3 Comparison of plasma concentrations of MTL，LEP，and CGRP before and after treatment(±s)

與本組治療前比較，aP＜0.05，與口服藥物組治療后比較，bP＜0.05

分組 例數(shù) MTL(pg/mL)LEP(ng/mL)CGRP(pg/mL)口服藥物組38治療前 280.3 ±10.5 3.0 ±0.7 206.5 ±12.3治療后 320.7 ±11.9a 2.7 ±1.0a 180.3 ±10.4aCTPAG組 42治療前 282.5 ±32.4 3.1 ±0.5 207.4 ±18.4治療后 384.9 ±27.5ab2.5 ±1.1ab 167.8 ±11.3ab

3 討論

FD(functional dyspepsia，功能性消化不良)的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與胃腸動力下降、內(nèi)臟敏感性增高、精神心理、H.pylori感染、胃腸激素、胃酸分泌、環(huán)境等因素相關(guān)，而胃腸激素分泌紊亂在其發(fā)病機制中的重要性越來越受到人們的重視［3］。

在FD的治療方案中，促胃腸動力藥聯(lián)合抑酸藥是目前臨床比較常用且療效公認的方法之一。促動力藥多潘立酮，是一種選擇性多巴胺-2(DA2)受體阻斷劑，DA2受體是胃腸道的主要受體，因此多潘立酮可減少多巴胺介導的胃平滑肌松弛，能增加消化道的動力。抑酸藥法莫替丁，是一種組織胺H2受體拮抗劑，對胃酸分泌具有明顯的抑制作用。因此，我們采用隨機對照研究，通過比較CTPAG組與口服藥物組在治療難治性 FD的臨床療效，同時檢測兩組 MTL、LEP、CGRP血漿濃度的變化，旨在進一步揭示CTPAG治療難治性FD的可能分子機制。

胃腸激素又稱腦腸肽，是產(chǎn)生于胃腸道內(nèi)分泌細胞與神經(jīng)細胞的一種小分子肽類活性物質(zhì)。以往研究表明，F(xiàn)D與胃動素(motilin，MTL)、瘦素(leptin，LEP)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)均密切相關(guān)。

MTL是上世紀七十年代國外學者Brown等發(fā)現(xiàn)的一種由22個氨基酸組成的直鏈多肽。MTL的生理作用有:促進胃腸運動，提高胃腸道、膽管、Oddi括約肌的收縮力和張力，并能減輕進食帶來的飽脹不適癥狀［4］，起著腸道清道夫的作用。關(guān)于 MTL在 FD發(fā)病機制中的作用尚不確定，有部分學者［5］研究報道認為，F(xiàn)D患者血漿 MTL含量低于正常對照組，F(xiàn)D患者胃排空延長、收縮減弱或移行性復合運動(MMC)Ⅲ相收縮缺乏均與MTL分泌下降有關(guān)。

LEP是一種主要由白色脂肪細胞合成和分泌的、由肥胖基因編碼的、含有167個氨基酸殘基的多肽類激素，具有調(diào)節(jié)能量代謝平衡，抑制攝食，延遲胃排空的作用［6］。國內(nèi)學者發(fā)現(xiàn)，瘦素通過作用于下丘腦區(qū)而抑制胃體及胃竇MMCⅠ相收縮運動，從而抑制胃排空。王禮建等［7］研究表明，大鼠空腹 MMC與餐后胃運動模式的轉(zhuǎn)換，是由MTL與LEP相互控制，形成饑餓—進食—飽感—饑餓的循環(huán)。FD與LEP關(guān)系的研究較少，且結(jié)論不一。

CGRP是一種含有37個氨基酸的神經(jīng)肽，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。現(xiàn)代研究無論是中樞還是外周CGRP的釋放均參與了內(nèi)臟敏感性變化［8］。內(nèi)臟高敏感性一直被認為是功能性胃腸道疾病發(fā)生的主要機制之一［9］。有研究證明，F(xiàn)D患者胃黏膜CGRP及P物質(zhì)(SP)陽性纖維中合成和釋放CGRP及SP增加，可能與胃機械感覺過敏有關(guān)［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后與治療前比較，血漿MTL均升高。與口服藥物組(對照組)治療后相比，CTPAG組血漿MTL濃度升高得更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義;并且，在CTPAG組中，上消化道的癥狀緩解程度也較對照組更為顯著?？梢姡S著MTL濃度的升高，胃腸動力會增強，胃排空會加快，這可能是CTPAG明顯改善FD患者上腹飽脹的重要機制之一。

本研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)兩組治療的FD患者，LEP和CGRP均比治療前明顯降低，而CTPAG組降低得更為顯著，差異有統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果表明，與口服藥物組相比，CTPAG組在治療FD的過程中，明顯下調(diào)了LEP和CGRP的血漿濃度，從而使延遲胃排空和減少食欲的作用減弱，使胃的高敏感性降低，這可能是CTPAG改善FD患者早飽、上腹痛，從而增進食欲的機制之一。

已有研究［11］表明，F(xiàn)D患者容易出現(xiàn)精神過度緊張，對壓力性事件呈現(xiàn)出一種夸大的反應，容易受外界的暗示和影響，干擾中樞神經(jīng)的正?；顒樱⑼ㄟ^植物神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)引起胃腸功能障礙如胃排空延長等。故有人推測某些FD就是一種以軀體癥狀為主要表現(xiàn)的特殊類型的抑郁癥，這類患者有較明顯將情緒方面的問題不自覺地轉(zhuǎn)化為軀體癥狀的傾向。針對這種情況，我們研發(fā)的CTPAG方法將精神心理因素作為治療FD患者的靶點之一，在治療過程中，通過心理語言的誘導，使患者進入一個非常放松的狀態(tài)，抑郁和焦慮情緒得到緩解，增加了穴位刺激、胃電起搏的療效，穴位刺激、胃電起搏治療時患者軀體緊張得到緩解，也增加了其對心理語言的順從性;而同時，穴位刺激能夠通過手陽明大腸經(jīng)及足陽明胃經(jīng)的級聯(lián)調(diào)節(jié)作用，促進胃功能的恢復，加強了胃電起搏的作用，這樣三者相互作用、相輔相成，增加了單項治療帶來的療效疊加，更大程度地緩解了患者的上消化道不適癥狀。而僅僅靠口服藥物，則很難達到這樣的綜合療效。我們從兩組的癥狀緩解程度和腦腸肽水平改善程度對比來看，CTPAG組的治療效果更加顯著。而同時在針對該80例患者的治療后隨訪中發(fā)現(xiàn)，72例(90%)患者在治療后半年內(nèi)未再出現(xiàn)原有癥狀或原有癥狀未再加重，提示本方法的治療效果穩(wěn)定性較高。

總之，本研究表明，CTPAG組在改善FD臨床癥狀上明顯優(yōu)于口服藥物組;同時，與口服藥物組比較，經(jīng)CTPAG組治療的患者血漿MTL水平顯著升高，LEP與CGRP的水平顯著下降，這些變化與臨床療效的提高是同步的。這一結(jié)果使我們有理由認為，我們研發(fā)的CTPAG治療難治性FD效果更優(yōu)的原因，可能是更顯著地調(diào)整了某些腦腸肽(如MTL、LEP、CGRP)的分泌紊亂而實現(xiàn)的，具體的作用環(huán)節(jié)還需要更深入地研究。

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Effects of coordinated treatment of psychological language，acupuncture point stimulation and gastric pacing on the brain gut peptides of the functional dyspepsia patients

YANG Chunmin，CHEN Ying，F(xiàn)AN Qin，ZHANG Hongling，TANG Helan，DU Bin，JIA Min，HAN Quanli，LI Jing
Department of Gastroenterology，the General Hospital of the Air Force，Beijing 100142，China

ObjectiveTo investigate the clinical effects and the potential mechanism about brain gut peptides for treating refractory functional dyspepsia(FD)with coordinated treatment of psychological language，acupuncture point stimulation and gastric pacing(CTPAG).MethodsEighty refractory FD patients were enrolled and divided into two groups randomly:oral application group(n=38)and CTPAG group(n=42).The scores of clinical symptom and plasma concentrations of motilin(MTL)，leptin(LEP)and CGRP were evaluated and analyzed.ResultsIn the CTPAG group，the scores of clinical symptom were descended，the ratios of therapeutic effect were elevated significantly.The plasma level of MTL was elevated，and the plasma levels of LEP and CGRP were descended significantly compared with the oral application group(P ＜0.05).ConclusionCTPAG，a new non-drug choice for treating refractory functional dyspepsia is effective and reliable.The curative effect surpasses the traditionary method of oral application.This effect may be attributed to the up-regulation of MTL as well as down-regulation of LEP and CGRP.

Functional dyspepsia(FD);Coordinated treatment of Psychological language，Acupuncture point stimulation and Gastric pacing(CTPAG);Motilin;Leptin;CGRP

R576.3

A

1006-5709(2012)08-0754-04

2012-02-01

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.020

首都醫(yī)學發(fā)展科研基金項目(2009-3088)

楊春敏，主任醫(yī)師。E-mail:chunmyang@sina.com