英夫力西單抗治療難治性潰瘍性結腸炎

陸曉娟，盛劍秋，李恕軍，范如英，王繼恒，楊欣艷，付 蕾，王曉偉，李世榮

北京軍區總醫院消化內科，北京 100700

英夫力西單抗治療難治性潰瘍性結腸炎

陸曉娟，盛劍秋，李恕軍，范如英，王繼恒，楊欣艷，付 蕾，王曉偉，李世榮

北京軍區總醫院消化內科，北京 100700

目的 分析14例英夫力西治療難治性中重度潰瘍性結腸炎的臨床資料，探索英夫力西治療國人潰瘍性結腸炎的效果和安全性。方法 對我院2006年-2011年經常規治療失敗的14例難治性中重度潰瘍性結腸炎患者，行英夫力西單抗治療，分別于0、2、6周按5 mg/kg全身用藥，以后每8周給藥1次，個別患者因用藥效果、病情變化等增加了用藥劑量或縮短了用藥間隔。分析英夫力西單抗治療8周有效率和緩解率，隨訪30周、54周緩解率及安全性等。結果 治療8周有效率為42.9%，緩解率為42.9%，無效率為14.3%;隨訪30周、54周緩解率分別為57.1%和42.3%。有2例患者達到黏膜愈合，至今分別隨訪35個月和28個月，病情均無復發。不良反應發生率為28.6%，無嚴重或危及生命的不良反應發生。隨訪54周，有效組和無效組前兩次英夫力西單抗治療有效者所占比例差異有統計學意義(P=0.015)。結論 應用英夫力西治療14例難治性中重度潰瘍性結腸炎，取得了良好的治療效果，前兩次治療有效可預示遠期治療效果好，近期的藥物不良反應不影響程序性治療的進行。英夫力西單抗可作為國人難治性潰瘍性結腸炎的挽救治療方法。

潰瘍性結腸炎;英夫力西單抗;回顧性分析

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種易反復發作的慢性腸道炎性疾病，糖皮質激素是難治性中重度UC的首選藥物，60%患者可達緩解，然而30% ～40%的患者存在激素抵抗或依賴［1-2］。國外有報道，首次診斷后5年，有30%左右的患者因藥物治療失敗而需手術治療;然而，術后并發癥［3］(如儲袋炎、便失禁、性功能障礙、女性不孕不育等)的發生率較高。術后10年發生儲袋炎的風險為45.5%［4］，嚴重影響UC患者的生活質量。

英夫力西單抗是人-鼠嵌合體腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的單克隆抗體。在 1991 年，Murch 等［5］報道發現IBD患者的TNF血清濃度明顯高于健康對照人群。UC患者平均TNF血清濃度為27 pg/mL，高于克羅恩病(Crohn’s disease，CD)患者(16 pg/mL);隨后又有報道提示UC患者腸黏膜、糞便中存在高濃度的TNF［6-8］;認為 TNF-α在CD和 UC的腸道炎癥發生過程中發揮著關鍵作用。英夫力西單抗能有效阻斷TNF的作用，是一種有效的抗炎因子。Sands等［9］報道激素抵抗型UC患者英夫力西單抗治療有效率達50%;Probert等［10］一個小樣本的觀察報道英夫力西單抗組和安慰劑組無明顯差異;Jarnerot等［11］發現英夫力西單抗治療組71%患者避免結腸切除，而安慰劑組僅為33%。Rutgeerts等［12］進行了兩個對照研究(ATC-1和ATC-2)，共納入700例難治性中重度UC患者，217例為激素抵抗型;對于激素抵抗型患者，英夫力西單抗早期臨床有效率為63%～70%。然而，關于在中國人群中英夫力西單抗治療潰瘍性結腸炎的報道較少。我們通過對我院收治的14例英夫力西單抗治療難治性中重度UC進行回顧性分析，以探索在中國人群中應用英夫力西單抗治療潰瘍性結腸炎的效果和安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 北京軍區總醫院2006年-2011年收治的經常規治療失敗后，應用英夫力西單抗治療的難治性中重度潰瘍性結腸炎患者14例，均為激素抵抗或依賴的患者。糖皮質激素抵抗定義為足量應用4周無緩解，糖皮質激素依賴定義為減量至10 mg/d即無法控制發作或停藥后3個月復發者。

1.2 研究方法 基本給藥方法按5 mg/kg，于0、2、6周作為誘導期治療，其后每8周靜脈輸注1次，作為鞏固治療。收集以上患者相關數據:人口統計學的變量(性別、年齡、吸煙)、疾病基本特征(疾病的累及范圍、病程、既往發作次數、激素和免疫制劑的使用)、第一次英夫力西單抗使用前Mayo評分、第一次和第二次使用英夫力西單抗后的Mayo評分、英夫力西單抗治療8周/30周/54周的治療效果、合并用藥、英夫力西單抗不良反應。

1.3 統計學分析 采用SPSS 13.0統計軟件對于連續變量，計算平均值、標準差、中位數和范圍。對于分類變量，計算百分率。用卡方檢驗比較有效組和無效組的定性數據;用t檢驗比較有效組和無效組的定量數據。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般特征 共觀察14例英夫力西單抗治療激素抵抗或依賴的難治性中重度UC患者，男11例，女3例;年齡13～51歲，中位年齡34.4歲;病程3～360個月，平均病程79.6個月;病變范圍為左半結腸者共4例，全結腸者共10例。第一次英夫力西單抗治療前Mayo評分為6～12分，平均9分。14例患者全部接受過五氨基水楊酸類藥物、糖皮質激素治療，3例使用過硫唑嘌呤、4例使用過環磷酰胺，有1例既往曾用過英夫力西單抗治療，1例曾行干細胞治療。

2.2 治療效果 治療8周有效率42.9%，緩解率42.9%，無效率14.3%;隨訪 30 周緩解率 57.1%，隨訪54周緩解率42.3%。10例治療有效患者，均用5氨基水楊酸類藥物維持治療;2例患者達到黏膜愈合，至今分別隨訪35個月和28個月，病情均無復發。4例無效患者中，2例改用環孢素治療，1例有效，達到臨床緩解，另1例處于輕度、活動期;另2例無效患者因主要病變在直腸乙狀結腸，繼續以5氨基水楊酸類藥物口服及糖皮質激素、美沙拉嗪灌腸，病情仍反復發作。

2.3 不良反應 有 4例患者出現不良反應，占28.6%。其中出現1例輸液反應，2例呼吸道感染，1例白細胞減少，無嚴重或危及生命的不良反應發生。

2.4 英夫力西單抗治療效果與患者基本情況的關系

隨訪54周，持續有效者中前兩次治療有效的患者占83.3%，無效者中前兩次治療有效的比例為50%，兩者比較差異有統計學意義(P=0.015)。此外，有效組和無效組在性別、年齡、吸煙情況、既往發作次數、病程、結腸受累的范圍、同時使用其他免疫制劑、治療前病情嚴重程度差異均無統計學意義(見表1)。

表1 英夫力西單抗治療隨訪54周效果與UC患者基本情況的關系Tab 1 Characreristics of patients with ulcerative colitis according to response to therapy with infliximab at week 54

3 討論

20世紀60年代，重度潰瘍性結腸炎的死亡率高達25%［13］，糖皮質激素靜脈給藥大幅度地降低了其死亡率［14］。然而，約30%重度UC糖皮質激素治療無效［2，15-16］。環孢素被證實對激素抵抗的UC患者短期有效，有效率高達80%［17-20］，后期仍有一部分患者不可避免手術［21］。在認識到英夫力西單抗對UC有效之前，結腸切除術還是環孢素治療失敗后唯一的治療辦法［22］。近年來，不斷有學者提出英夫力西單抗可以作為環孢素治療失敗后的補救治療［20］，且安全性好于環孢素［21］。

近年，國外報道了許多英夫力西單抗治療糖皮質激素抵抗UC有效的研究。Chey等［23］報道了8例接受英夫力西治療的患者，均應答較好，緩解超過5個月。Sands等［9］報道8例患者隨機接受英夫力西單抗治療(3例5 mg/mL、3例10 mg/mL、2例20 mg/mL)，3例應用安慰劑，結果50%英夫力西單抗治療患者經2周治療有效。Kohn等［24］報道10/13(77%)的患者臨床有效，9/13(69%)患者持續有效。在我們的研究中，治療8周有效率42.9%，緩解率42.9%，無效率14.3%;隨訪30周緩解率 57.1%，隨訪54周緩解率42.3%，與ATC-1和ATC-2研究結果接近;但本研究中的患者黏膜愈合率較低，隨訪54周僅2例達到黏膜愈合，這2例患者均用藥11次，故考慮黏膜愈合率較ATC-1和ATC-2低與本組患者平均用藥次數少有關［25］。

我們觀察發現在規范化用藥的基礎上，根據患者具體情況進行個體化調整，對提高治療效果有一定意義［25］。我們有1例患者按規范化用藥，未到第二次治療時間，病情即出現反復，提前給藥并提高給藥劑量后，患者病情穩定，并最終達到黏膜愈合。另1例患者于外院曾用過英夫力西單抗治療兩次(5 mg/kg，0周、2周)，治療有效，未繼續用藥，1年后病情復發再次英夫力西單抗治療(5 mg/kg)無效;入我院后增加劑量(10 mg/kg)有效。這也是我們研究中8周有效率和緩解率較國外報道更高的原因。

目前關于英夫力西單抗的臨床觀察研究均顯示英夫力西單抗的安全性較好，包括多項英夫力西單抗作為環孢素補救治療的觀察均顯示其安全性好，不良反應發生率 Chaparro等［21］報道為 23%，Manosa 等［26］報道為18.7%，Leblance 等［27］的研究是 27%，與本研究相似(28.6%)。在我們的研究中，最常見的不良反應是感染(占14.3%)，無嚴重不良反應發生，這與用藥前嚴格排除結核病及感染有關。

我們觀察了患者的多項基本情況，包括性別、年齡、吸煙情況、既往發作次數、病程、結腸受累范圍、同時使用其他免疫制劑、治療前病情嚴重程度、前兩次治療后的效果。隨訪54周，有效組和無效組比較，前兩次英夫力西單抗治療有效者所占的比例在兩組間的差異有統計學意義(P＜0.05)，提示前兩次治療有效可預示以后效果好。其余各因素在有效組和無效組中的差異均無統計學意義。但國外有研究報道，英夫力西單抗治療同時合用嘌呤類的藥物能增加療效［21］，我們的研究也顯示有效組有33.3%患者合并使用其他免疫制劑，而無效組無聯合使用的情況(P=0.07)，考慮增加樣本量，差異可能會有統計學意義。另外，我們觀察發現英夫力西和環孢素可互為挽救治療。

本研究有一定的局限性，因為是回顧性研究，例數較少。有效率和不良反應發生率與ACT1和ACT2相似，顯示英夫力西單抗對中國人群治療有效，前兩次治療有效可預示遠期治療效果好，用藥次數越多效果越好，且其安全性較好，可以作為激素抵抗的難治性中重度UC的補救治療。

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Infliximab salvage in treatment of refractory ulcerative colitis

LU Xiaojuan，SHENG Jianqiu，LI Shujun，FAN Ruying，WANG Jiheng，YANG Xinyan，FU Lei，WANG Xiaowei，LI Shirong
Department of Gastroenterology，the Military General Hospital of Beijing PLA，Beijing 100700，China

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of infliximab therapy in Chinese patients with refactory moderate to severe ulcerative colitis.Methods14 patients with moderate to severe active ulcerative colitis，who had active disease despite treatment with conventional therapy，mostly recerived infliximab(5 mg/kg)intravenously at the 0，2，6 weeks，and then every 8 weeks，while few patients increased dosage or shortened use interval.The clinical data of 14 cases were retrospectively analyzed，including effective rate and remission rate at week 8，remission rate at follow-up 30 and 54 weeks respectively，as well as safety.ResultsThe clinical effective rate was 42.9%and remission rate was 42.9%at 8 weeks，clinical remission rates are 57.1%at week 30 and 42.3%at week 54.Two patients achieved mucosa healing.The rate of adverse events was 28.6%(4 cases).Among the 14 patients，no serious adverse events happened.Patients who achieved response after the first two infliximab infusion were more likely to have a clinical response at week 54(P=0.015).ConclusionTreatment with infliximab in the 14 patients with refractory ulcerative colitis is effective，and have high safety in short term.The first two times effective treatment could indicate good therapy effect in long-term follow-up.Therefore，infliximab could be used as salvage therapy in refractory ulcerative colitis.

Ulcerative colitis;Infliximab;Retrospective analysis

R574.62

A

1006-5709(2012)08-0764-03

2012-07-01

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.023