四聯療法聯合中醫藥對幽門螺桿菌的補救治療

劉志為

蘇州市相城區中醫醫院內科，江蘇蘇州 215155

四聯療法聯合中醫藥對幽門螺桿菌的補救治療

劉志為

蘇州市相城區中醫醫院內科，江蘇蘇州 215155

目的 對進行過根除幽門螺桿菌(H.pylori)治療而失敗的患者，應用含鉍劑、質子泵抑制劑的四聯療法和中醫藥聯合補救治療并觀察根除療效。方法 120例H.pylori陽性患者隨機分成兩組，每組60例;對照組應用埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg，枸櫞酸鉍鉀膠囊(商品名麗珠得樂)0.6 g(相當于鉍0.22 g)，阿莫西林(珠海聯邦制藥股份有限公司)1 000 mg，呋喃唑酮(商品名痢特靈，上海利生制藥廠生產)100 mg，2次/d，共7 d;而治療組除應用對照組藥物外，同時服用中藥14 d，觀察上腹痛、反酸、飽脹感、噯氣等癥狀緩解情況，并在補救治療結束1個月后復查胃黏膜快速尿素酶試驗和組織學染色或查14C-尿素呼氣試驗，觀察其根除率。結果

治療組58例完成治療，其中53例H.pylori轉陰，根除率按意圖治療(ITT)和試驗方案(PP)分析分別為88.33%(53/60)和91.38%(53/58)，對照組55例完成治療，其中48例轉陰，根除率按意圖治療(ITT)和試驗方案(PP)分析分別為80.00%(48/60)和87.27%(48/55)，兩組間比較有顯著性差異(P＜0.05)。治療后兩組癥狀緩解率分別為94.83%(治療組)和83.64%(對照組)，兩組間比較有顯著性差異(P＜0.05)。結論 對H.pylori根除治療失敗的患者，應用四聯療法和中醫藥聯合補救療法不僅能獲得較高的H.pylori根除率，對臨床癥狀的改善也有良好作用，且副反應較小，值得臨床推廣。

幽門螺桿菌;四聯療法;中醫藥;聯合療法;補救治療

幽門螺桿菌(H.pylori)是慢性活動性胃炎的病原菌，是消化性潰瘍的重要致病因子，也是胃癌發生的一個危險因子。盡管臨床上已有很多有效的H.pylori根除方案，但仍有10%～30%的患者經推薦的根除方案治療后，H.pylori仍未轉陰，其原因主要與菌株對抗生素耐藥相關［1］，因此有必要進行再根除治療，即補救治療(rescue therapy)。我們應用埃索美拉唑鎂腸溶片、膠體次枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、呋喃唑酮四聯療法聯合中醫藥治療根除失敗的病例，取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 證實有H.pylori感染并且經過1次或1次以上的正規根除治療，經復查表明治療失敗的患者共120例，男43例，女77例，年齡20～75歲，平均年齡(46.5±11.7)歲。將患者隨機分成兩組，每組60例。四聯療法聯合中醫藥治療組(以下簡稱治療組)男21例，女39例，年齡20～74歲，平均年齡(46.3±11.4)歲。單用西藥四聯療法組(以下簡稱對照組)男22例，女38例，年齡22～75歲，平均年齡(46.8±12.2)歲。兩組在性別、年齡、疾病等分布上無顯著性差異。入選標準:H.pylori感染經過根除治療后復查證實仍有感染的患者，年齡20～75歲。并排除以下情況:消化道腫瘤、胃部手術史、有嚴重心肝腎病者、妊娠和哺乳期女性。補救治療前4周無抗生素和(或)鉍劑應用史。

1.2 治療方法 選擇符合要求的患者并隨機分成兩組，一組用西藥四聯療法，另一組用四聯療法加中藥方案。治療前及治療后每周就診1次，記錄臨床癥狀及不良反應主訴。治療完成4周以后再復查兩組的H.pylori根除率。治療前后分別查血、尿常規及肝、腎功能指標各1次。

1.3 治療方案

1.3.1 西藥方案:埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg，枸櫞酸鉍鉀膠囊(商品名麗珠得樂)0.6 g(相當于鉍0.22 g)，阿莫西林(珠海聯邦制藥股份有限公司)1 000 mg，呋喃唑酮(商品名痢特靈，上海利生制藥廠生產)100 mg，2 次/d，共7 d。

1.3.2 中藥方案:黃芪 15 g，白術 10 g，白芍 10 g，茯苓 10 g，丹參 10 g，黃芩 10 g，枳實 10 g，陳皮 10 g，半夏 6 g，黃連3 g，甘草6 g，1 次/d，共 14 d。

1.4 療效觀察指標

1.4.1 H.pylori根除率:補救治療前行胃鏡檢查，取胃黏膜活檢標本做快速尿素酶試驗(RUT)和切片Giemsa染色組織學檢查，或查14C-尿素呼氣試驗(14CUBT)。如RUT和組織學檢查2項陽性或14C-UBT陽性者定為有H.pylori感染。補救根除治療至少1個月后復查，如胃黏膜快速尿素酶試驗(RUT)和組織學檢查2項陰性或14C-UBT陰性定為H.pylori已根除。

1.4.2 臨床癥狀觀測:以上腹痛、反酸、飽脹感、噯氣分項統計，程度以無、輕(需要提醒能意識到癥狀的存在)、中(意識到癥狀存在但日常生活未受到影響)、重(癥狀存在并影響日常生活)4級評定，凡治療后降低1級為有效，降低2級或2級以上為顯效。

1.4.3 不良反應比較:同時對兩組用藥的不良反應進行比較，取其中常見的4個副作用 (中上腹不適或隱痛、惡心、頭暈、皮疹)進行癥狀分級，0級為無副作用，1級為有輕微副作用，2級為有較嚴重副作用但完成全部療程，3級為副作用嚴重未完成全部療程。

1.5 統計學處理 兩組H.pylori根除率均按意圖治療(intention-to-treat，ITT)和試驗方案(per protocol，PP)來進行分析，兩組之間H.pylori根除率比較用t檢驗，臨床癥狀改善和不良反應發生用χ2檢驗來比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 H.pylori根除率 治療組中有58例完成治療，結果共有53例 H.pylori轉陰，根除率按意圖治療(ITT)分析為88.33%(53/60)，按試驗方案(PP)分析為91.38%(53/58)。對照組中有55例完成治療，結果共有48例轉陰，根除率按ITT分析為80.00%(48/60)，按PP分析為87.27%(48/55);兩組間比較有顯著性差異(P ＜0.05)。

2.2 癥狀改善情況 治療后兩組各項臨床癥狀均有顯著改善，其中治療組癥狀總積分由治療前的10.27±3.04 下降至治療后的4.83 ±3.56，治療前后癥狀改善相比，有非常顯著性差異(P＜0.01);對照組癥狀總積分由治療前的9.98±3.53下降至治療后的6.32±4.21，治療前后癥狀改善相比，亦有顯著性差異(P＜0.05)。治療組癥狀改善總有效率顯著高于對照組，組間比較有顯著性差異(P＜0.05，見表1)。

表1 臨床癥狀改善情況［例數(%)］Tab 1Symptom improvement［n(%)］

2.3 不良反應 治療組有7例出現不良反應(7/58，12.07%)，對照組有 13例出現不良反應(13/55，23.64%)，但能耐受，未影響治療，且療程結束后自行消失(見表2)。治療前后血、尿常規及肝、腎功能指標均無異常改變。

表2 不良反應發生Tab 2 The occurrence of adverse reactions

3 討論

H.pylori感染是人類最常見的慢性感染之一，國際上共識意見推薦必須根除慢性活動性胃炎、消化性潰瘍、MALT淋巴瘤等疾病的H.pylori感染。經過20多年的努力，H.pylori的根除療法已在臨床上得到廣泛應用，使胃黏膜炎癥明顯好轉，消化性潰瘍得到治愈并使其復發率從高達70%～90%下降到5%～6%以下，也阻止或延遲了胃黏膜從炎癥－萎縮－腸化－不典型增生－癌變的惡性進展［2-3］。雖然國際上推薦的一些方案H.pylori根除率曾達到90%或以上，但隨著應用時間的延長，這些方案的療效有一定程度的下降，根除治療的失敗率在逐步上升。根除治療失敗的原因很多，包括患者的依從性、H.pylori菌株、治療方案的不同等，其中H.pylori對抗生素的耐藥是造成治療失敗的主要因素，H.pylori對甲硝唑的耐藥率已達30%～70%，含甲硝唑的三聯療法對耐甲硝唑的菌株的根除率比敏感菌株平均低30%。H.pylori對克拉霉素的耐藥率也呈上升趨勢，與菌株23S核糖體 RNA(rRNA)基因 V區 A2143G、A2144G、A2143C突變有關，故對其耐藥的菌株根除率僅為25% ～50%［4］。幽門螺桿菌感染處理的當代概念MaastrichtⅢ共識報告推薦應用的補救根除方案是含質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)的四聯療法，即PPI加上以鉍劑為基礎的經典三聯療法(鉍劑、克拉霉素、甲硝唑)不僅是歐洲也是國際上H.pylori治療失敗后補救治療的共識意見［5］，對根除 H.pylori具有重要的指導意義。H.pylori耐藥性的發生主要以繼發性耐藥為主，尤其克拉霉素、慶大霉素以及左氧氟沙星等藥物。作為臨床上常用的廣譜抗生素，不僅應用于H.pylori根除治療，而且廣泛應用于呼吸道等多系統感染治療，大大增加其耐藥性，呋喃唑酮的療效已得到肯定。但臨床上已很少使用。因此耐藥性較低，老藥新用，故我們用呋喃唑酮來替代甲硝唑，這是因為呋喃唑酮抗H.pylori作用較強，而且很少有H.pylori對其耐藥，雖然呋喃唑酮和甲硝唑同屬硝基雜環類和硝基芳香族化合物，但引起甲硝唑耐藥的主要原因為對氧不敏感的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)硝基還原酶(RdxA)的編碼基因(rdxA)突變失活，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)黃素氧化還原酶(FdrA)的編碼基因(fdrA)突變和鐵氧化蛋白類似物(FrxB)的編碼基因(fdxB)突變可增加其耐藥性;而rdxA、fdrA、fdxB基因突變的菌株仍對呋喃唑酮敏感，故呋喃唑酮替代甲硝唑可獲得較好的療效，也符合2003年我國桐城會議的共識意見［6］。而克拉霉素的耐藥率在我國也呈上升趨勢，臨床已很少應用，阿莫西林的繼發性耐藥性最低［7］。其副反應相對也較少，故用阿莫西林替代克拉霉素患者更易接受。鉍劑有防止和克服H.pylori對抗生素耐藥的作用，并能直接殺滅 H.pylori，在根除H.pylori的聯合療法中具有獨特的重要地位。PPI能抑制H.pylori的尿素酶活性而抑制其生長，還能抑制胃酸分泌，使抗生素活性增加，與抗生素合用有很好的協同作用［7］。雖然呋喃唑酮的不良作用與應用的劑量成正比，7 d療法中總量僅1.4 g，應該是比較安全的，但其副反應還是較嚴重的，而4種藥物聯合應用更易發生不良反應，特別是疾病急性發作期，應用藥物聯合根除治療可能會更加重患者的臨床消化道癥狀，造成患者依從性降低，使H.pylori根除率下降［8］。

我國的中醫藥博大精深，是今后根除H.pylori的一個研究方向，符合我國中西醫結合的國情。經過中、日等國的專家研究，已經發現在中草藥中有許多抗H.pylori的藥材(如黃連、丹參、連翹、烏梅、黃芩等)，但單味藥物的抑菌率均較低。臨床研究證明H.pylori感染與中醫證型關系中以脾胃濕熱和脾胃氣虛較為密切，在中醫病因學中“邪氣”包含致病微生物，具有傳染性，其中的濕熱邪氣發病呈隱匿性、漸進性和反復性，這與H.pylori感染的胃病臨床表現很相似，表明濕熱邪氣－脾胃濕熱－幽門螺桿菌感染之間的關系，既濕熱適宜H.pylori的生長和繁殖。中醫傳統理論認為“邪之所湊，其氣必虛”，故脾胃虛弱，正氣不足者也易感染 H.pylori，而 H.pylori感染使脾胃虛弱更為嚴重［9-10］。故我們在應用西藥四聯療法根除H.pylori的同時，聯合應用以中藥黃芪建中湯為主加上一些抗H.pylori的中藥組成復方制劑，方中黃芪補中益氣、托毒生肌以固本，芍藥、甘草和中緩急止痛，陳皮、半夏、茯苓行氣利濕、降逆和胃，白術健脾化濕，黃芩、黃連燥濕清熱又有抗H.pylori的作用。現代藥理研究表明，黃芪能促進機體免疫功能，增強網狀內皮系統的吞噬作用，還能提高人體白細胞誘生干擾素的能力，對清除H.pylori具有特殊作用;黃連有很強的殺滅H.pylori作用，有降胃酸、預防潰瘍、抗炎作用;甘草、茯苓具有保護胃黏膜、促進黏液生成、吸附胃酸等作用，配合陳皮也有殺滅H.pylori作用;白術可增加胃黏膜血流量，改善局部血液循環，促進炎癥吸收功能［11-12］。本研究結果顯示聯合中醫藥治療一方面能增加H.pylori補救治療的根除率，另一方面也能顯著改善患者的臨床癥狀和西藥的副作用。

我們應用四聯療法聯合中醫藥治療原H.pylori根除治療失敗的患者，取得了較好療效，與單純西藥組相比，不僅H.pylori根除率顯著提高，臨床癥狀也有更多改善，藥物的副反應明顯減少，患者依從性增加，使難治性H.pylori感染的根除有了更多選擇，值得臨床推薦。

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Quadruple regimen combined with traditional Chinese medicine on the remedial treatment of Helicobacter pylori

LIU Zhiwei
Department of Internal Medicine，Xiangcheng Hospital of Traditional Chinese Medicine，Suzhou 215155，China

ObjectiveTo compare the efficacy and tolerability of rescue therapy for eradicating Helicobacter pylori(H.pylori)with quadruple regimen and traditional Chinese medicine and western medicine combination therapy after treatment failure of triple regimen.Methods120 patients with H.pylori infection were divided randomly into control group and experimental group.Patients in control group

Bismuth Potassium Citrate Capsules 0.6 g，Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets 20 mg，Amocillim 1 000 mg，Furazolidone 100 mg bid for 7 days and experimental group received the same medicine add traditional Chinese medicine for 14 days.The efficacy of the clinical symptoms was observed，at least 4 weeks after completion of the therapy，the14C-urea breath test(UBT)was performed to evaluate the success of H.pylori eradication.Results58 patients in experimental group and 55 patients in control group finished the treatment.By intention-to-treat(TTI)analysis and per-protocol(PP)analysis，the H.pylori eradication rates of experimental group were 88.33%(53/60)and 91.38%(53/58)，and those of the control group were 80.00%(48/60)and 87.27%(48/55)，there was significant difference between two groups(P ＜0.05).The effective rates of symptoms in experimental group and control group were 94.83%(55/58)and 83.64%(46/55)(P ＜0.05).ConclusionQuadruple regimen combined with traditional Chinese medicine as rescue therapy has a high H.pylori eradicating rate for treatment failure of triple regimen.

Helicobacter pylori;Quadruple regimen;Traditional Chinese medicine;Combination therapy;Remedial treatment

R57

A

1006－5709(2012)08－0715－04

2012-03-24

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.009

劉志為，副主任醫師，研究方向:中西醫結合內科疾病。E-mail:wangtingand2008@163.com