早期肺癌特異性淋巴清掃的臨床回顧研究

陳建 毛鋒 宋正波 申屠陽

外科手術(shù)依然是I期、II期和部分可切除IIIa期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的最佳治療方式[1-3]，也是部分早期患者獲得治愈的唯一途徑。就手術(shù)方法而言，解剖性肺葉或全肺切除輔以胸內(nèi)淋巴結(jié)清掃業(yè)已成為共識(shí)性的標(biāo)準(zhǔn)。但對(duì)于早期肺癌，淋巴結(jié)清掃范圍和方式的選擇一直存在爭議[4-9]，隨著小病灶肺癌發(fā)現(xiàn)率的逐年增加，淋巴結(jié)清掃模式的重要性愈益凸顯。本研究擬回顧性分析大宗病理I期NSCLC患者，研究不同淋巴結(jié)清掃模式對(duì)長期生存率和預(yù)后的影響，探討早期NSCLC行肺葉特異性淋巴結(jié)清掃的可行性及其臨床應(yīng)用指證。

1 資料與方法

本研究兩種淋巴結(jié)清掃方式的定義如下：①肺葉特異性淋巴結(jié)清掃術(shù)：依據(jù)肺癌原發(fā)部位制定一側(cè)縱隔淋巴結(jié)清掃范圍。右上葉或左上葉固有段腫瘤，肺門及上縱隔淋巴結(jié)未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，則下縱隔淋巴結(jié)無需清掃；右中葉或左上葉舌段腫瘤，若未發(fā)現(xiàn)肺門及#7組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則上縱隔除#R4組外，其它縱隔淋巴結(jié)可不必清掃；下葉腫瘤，未累及肺門及下縱隔淋巴結(jié)，則上縱隔淋巴結(jié)無需清掃。肺葉特異性淋巴結(jié)清掃必須切除包括#7組淋巴結(jié)在內(nèi)的至少1組以上縱隔淋巴結(jié)，同時(shí)包括3組來自肺內(nèi)（葉、葉間或段）和肺門淋巴結(jié)[4-6]。②系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)：完整清除腫瘤所在肺葉一側(cè)縱隔的解剖學(xué)標(biāo)志之間的所有縱隔淋巴結(jié)及其周圍脂肪組織。系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃必須切除6組以上淋巴結(jié)，其中3組以上須來自包括#7組在內(nèi)的縱隔淋巴結(jié)。

1.1 臨床資料 選擇性收集上海市胸科醫(yī)院1998年1月-2005年1月收治并行手術(shù)治療（均為開胸肺葉或全肺切除術(shù)）的臨床I期肺癌患者共458例，術(shù)后病理I期（2007年分期標(biāo)準(zhǔn)）且符合肺癌完全性切除病例379例（參照2005年國際肺癌研究學(xué)會(huì)肺癌完全性切除手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[7]）。對(duì)納入病例再依據(jù)2009年分期標(biāo)準(zhǔn)[8]剔除：腫塊直徑＞5 cm者、新輔助化療者、術(shù)后輔助化療者、淋巴結(jié)清掃少于3組、術(shù)后死于非腫瘤性疾病者和失訪者共81例，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)患者共298例，均為病理T1a-2aN0M0的NSCLC患者。其中符合系統(tǒng)清掃標(biāo)準(zhǔn)者148例，符合特異清掃標(biāo)準(zhǔn)者150例。以上海市胸科醫(yī)院病案室存檔病史為準(zhǔn)，通過SPSS 17.0數(shù)據(jù)庫采集相關(guān)研究資料。患者術(shù)后生存隨訪時(shí)間按月計(jì)算。隨訪數(shù)據(jù)來自上海市疾病預(yù)防控制中心，末次隨訪時(shí)間為2009年8月，中位隨訪時(shí)間大于5年。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。t檢驗(yàn)分析定量資料，χ2檢驗(yàn)分析總體率或構(gòu)成比之間的差異，Kaplan-Meier乘積法和Log-rank檢驗(yàn)行單因素生存分析，Cox回歸模型行多因素生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床及病理特征 患者一般臨床特征及構(gòu)成情況如表1所示。兩組在性別、年齡、病理分期、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯及腫瘤原發(fā)部位分布等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），僅淋巴結(jié)清掃組數(shù)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。

2.2 總體生存狀態(tài) 患者總體3年及5年生存率分別為79.9%和71.1%；其中系統(tǒng)清掃組分別為79.1%和73.6%；特異清掃組分別為80.7%和68.7%；兩組總體3年及5年生存率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（圖1）。

2.3 兩組不同清掃方式手術(shù)相關(guān)因素分析 兩組資料圍術(shù)期中手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、是否輸血及輸血量、術(shù)后日均胸引流量、術(shù)后拔管時(shí)間、平均住院天數(shù)比較結(jié)果見表2所示。除輸血量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其它指標(biāo)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。

兩組術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥如表3所示。術(shù)后并發(fā)癥共計(jì)27例，占9.06%，其中系統(tǒng)清掃組20例，占本組的13.5%；特異清掃組7例，占本組的4.6%。兩組間手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。腫瘤直徑≤3 cm者行系統(tǒng)清掃74例，其中發(fā)生肺不張、肺部感染、支氣管肺泡胸膜瘺、喉返神經(jīng)損傷各1例，心律失常2例，占本組的8.1%；特異清掃組60例，其中發(fā)生活動(dòng)性出血、肺部感染各1例，肺不張2例，占本組的6.7%；兩組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.752）。腫瘤直徑在＞3 cm-≤5 cm者行系統(tǒng)清掃74例，其中心力衰竭、呼吸衰竭、喉返神經(jīng)損傷各1例，肺不張、肺部感染各2例，心律失常4例，乳糜胸3例，占本組患者的18.9%；行特異清掃組90例，發(fā)生肺部感染1例，心律失常3例，占本組的3.3%；兩組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率之間存在明顯差異（P=0.001）。

2.4 Cox回歸模型多因素生存分析 將298例患者的年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯、淋巴結(jié)清掃組數(shù)、縱隔淋巴結(jié)清掃組數(shù)、淋巴結(jié)清掃方式等變量代入Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。結(jié)果提示：腫瘤直徑和病理類型是影響患者生存率的重要預(yù)后因素（P＜0.05），患者的年齡與生存率可能相關(guān)，而縱隔淋巴結(jié)清掃方式并不是影響患者生存率的重要因素。

2.5 Kaplan-Meier單因素生存分析 總體患者中，Ia期和Ib期兩組之間生存率存在差異（P＜0.01）。腫瘤直徑≤2 cm、＞2 cm-≤3 cm和＞3 cm-≤5 cm之間生存率存在明顯差異（P＜0.001）；腺癌、鱗癌、腺鱗癌及低分化癌之間生存率存在明顯差異（P＜0.01）；男性、女性患者生存率亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。而不同年齡分層、臟層胸膜侵犯、分化程度、腫瘤病灶部位等的生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表 1 所有患者一般臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of all the patients

系統(tǒng)清掃組中，不同腫瘤直徑分組間生存率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（圖2）。特異清掃組中，不同腫瘤直徑分組間生存率亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見圖3。但按不同腫瘤直徑分組，采取兩種不同淋巴結(jié)清掃方式的生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖4-圖6）。

3 討論

本研究中，兩組在性別、年齡、病理分期、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、臟層胸膜侵犯及腫瘤原發(fā)部位等方面的分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩組臨床病例資料具有可比性。總體病理類型之間存在明顯差異（P＜0.01），其中腺癌占62.42%，鱗癌26.51%，腺鱗癌10.74%，符合早期肺癌多為周圍型病灶，且以腺癌居多的病理特征。術(shù)中兩組淋巴結(jié)清掃組數(shù)符合兩清掃方式各自對(duì)縱隔淋巴結(jié)清掃組數(shù)的最低要求。

本研究總體中，病理分期為Ia期和Ib期者生存率存在明顯差異（P＜0.01）；腫瘤直徑≤2 cm、＞2 cm-≤3 cm和＞3 cm-≤5 cm者的生存率存在明顯差異 （P＜0.001），與國際肺癌T分期結(jié)果相似，進(jìn)一步提示腫瘤直徑是影響患者預(yù)后的重要獨(dú)立因素。

淋巴結(jié)清掃方式是否有利于患者生存率的改善，目前仍然存在爭議。隨著肺癌早期診斷技術(shù)和理念的進(jìn)展更新，臨床I期病例逐年增多，事實(shí)證明多數(shù)早期患者鮮見非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，促使胸外科醫(yī)師反思系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃對(duì)此類患者的必要性。對(duì)于I期肺癌淋巴結(jié)的清掃方式，目前爭議的焦點(diǎn)在于系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃是否有利于患者生存率的改善及分期。Okada等[4]將臨床I期肺癌患者分為兩組，一組377例行肺葉特異性淋巴結(jié)清掃，另一組358例行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，結(jié)果顯示，在無病生存率和總生存率方面，兩種淋巴結(jié)清掃方式無明顯差異。多因素分析提示肺葉特異性淋巴結(jié)清掃對(duì)無病生存率無明顯影響，兩組術(shù)后相關(guān)病死率、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率無明顯差異。作者由此認(rèn)為，對(duì)臨床I期肺癌行肺葉特異性巴結(jié)清掃可以達(dá)到與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃相同的臨床療效，且前者更符合外科的微創(chuàng)理念。相反，吳一龍等[9]報(bào)道了526例肺癌手術(shù)患者進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)研究 ，其中268例行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，另264例行采樣，結(jié)果顯示前者的5年生存率較后者有明顯提高，提示行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除對(duì)患者預(yù)后的益處。但其研究病例不僅限于臨床I期，還包括較高比例的II期、III期病例，且其對(duì)照組為系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣。

表 2 兩組淋巴結(jié)清掃方式圍手術(shù)期相關(guān)因素分析Tab 2 Analysis of the related factors during operation period in two groups of lymph node dissection

表 3 兩組不同清掃方式的手術(shù)并發(fā)癥Tab 3 Operation complications in two groups of lymph node dissection

圖 1 298例I期NSCLC患者不同清掃方式5年總體生存率分析（P=0.414）Fig 1 The 5-year overall survival analysis of 298 stage I NSCLC patients receiving different dissection methods (P=0.414). NSCLC:non-small cell lung cancer

圖 2 298例I期NSCLC行系統(tǒng)清掃組中患者不同腫瘤直徑的5年生存率（P＜0.05）Fig 2 The 5-year survival rates of 298 stage I NSCLC patients with different tumor diameters receiving systematic dissection(P＜0.05)

圖 3 298例I期NSCLC行特異清掃組中患者不同腫瘤直徑的5年生存率（P＜0.05）Fig 3 The 5-year survival rates of 298 stage I NSCLC patients with different tumor diameters receiving specific dissection (P＜0.05)

圖 4 298例I期NSCLC腫瘤直徑≤2 cm患者行不同清掃方式的5年生存率分析（P=0.950）Fig 4 The 5-year survival rate analysis of 298 stage I NSCLC patients (tumor diameter≤2 cm) treated with different dissection methods (P=0.950)

圖 5 298例I期NSCL腫瘤直徑＞2 cm-≤3 cm患者行不同清掃方式的5年生存率分析（P=0.698）Fig 5 The 5-year survival rate analysis of 298 stage I NSCLC patients(2 cm＜tumor diameter≤2 cm) treated with different dissection methods (P=0.698)

圖 6 298例I期NSCLC腫瘤直徑＞3 cm-≤5 cm患者行不同清掃方式的5年生存率分析（P=0.642）Fig 6 The 5-year survival rate analysis of 298 stage I NSCLC patients (3 cm＜tumor diameter≤5 cm) treated with different dissection methods (P=0.642)

本研究中，兩組間患者總體3年及5年生存率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃并未給患者帶來更多的生存獲益，多因素分析提示清掃方式并不是影響生存率的重要因素（P＞0.05）。將腫瘤直徑作為分層依據(jù)，結(jié)果表明不同直徑腫瘤兩種清掃方式的5年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），進(jìn)一步提示兩種清掃方式對(duì)患者生存率的影響并無明顯差異。有研究對(duì)臨床Ia期和病理T1患者的淋巴結(jié)清掃方式進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示：兩組的總生存率和無病生存率無明顯差異，對(duì)于早期N0患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃未能使患者有更多生存獲益，而系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣可以達(dá)到與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃相同的長期生存率[10]。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≤2 cm者和腫瘤直徑＞2 cm-≤3 cm者的預(yù)后存在差異：腫瘤直徑≤2 cm者，兩組的5年總生存率和無病生存率相似；腫瘤直徑＞2 cm-≤3 cm者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃組的5年總生存率和年無病生存率分別為81.6%和77.9%，而系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣組分別為55.8%和52.5%。作者因此建議，對(duì)臨床I期肺癌，可由術(shù)中病理測量腫瘤直徑，再采用不同的淋巴結(jié)清掃方式，即細(xì)化T1a和T1b區(qū)別對(duì)待的策略。

一般認(rèn)為，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃有利于發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶，從而使術(shù)后病理分期更準(zhǔn)確，然而術(shù)式對(duì)肺癌分期的確定性作用并未被廣泛接受。曾有兩項(xiàng)研究報(bào)道系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃有利于提高腫瘤分期的準(zhǔn)確性，但鑒于一項(xiàng)研究中無對(duì)照組[11]，而另一研究對(duì)照組的淋巴結(jié)清掃數(shù)量極其有限[12]，故結(jié)論可容置疑。相反，一些研究者發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃對(duì)提高N分期的精確性并無明顯優(yōu)勢，如Izbicki等[13]及Keller等[14]發(fā)現(xiàn)，無論系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃較系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣所清除的淋巴結(jié)數(shù)量增加多少，術(shù)后兩組病理發(fā)現(xiàn)的N1或N2病例數(shù)百分比相近。

本研究提示兩組手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率存在明顯差異，系統(tǒng)清掃可明顯增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，且乳糜胸及喉返神經(jīng)損傷等較嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率明顯提高，而肺葉特異性淋巴結(jié)清掃可明顯降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率。國內(nèi)亦有研究[9,10]報(bào)道系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣能夠減少手術(shù)并發(fā)癥，降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。Sugi等[15]對(duì)115例直徑＜2 cm的周圍型肺癌分別行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和系統(tǒng)性淋巴結(jié)采樣[n(59:56)]，此項(xiàng)隨機(jī)性研究證實(shí)與系統(tǒng)性清掃相關(guān)的病死率明顯高于系統(tǒng)性采樣（23.8% vs 3.4%），作者認(rèn)為對(duì)于腫瘤直徑＜2 cm的周圍型肺癌不需要行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。而Keller等[14]和Izbicki等[16]則報(bào)道，與系統(tǒng)性采樣相比，系統(tǒng)性清掃較并未增加手術(shù)并發(fā)癥率，圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)亦無增高。本研究對(duì)圍手術(shù)期相關(guān)因素進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)：兩種清掃方式在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血、胸管引流量、拔管時(shí)間及住院天數(shù)方面存在明顯差異（P＜0.001），提示系統(tǒng)清掃較特異清掃的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)增高。Wright等[17]對(duì)3項(xiàng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和淋巴結(jié)采樣的前瞻性研究進(jìn)行了meta分析，結(jié)果提示行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)有所減小，HR=0.78（95%CI: 0.65-0.93, P＝0.005），然而術(shù)中淋巴結(jié)切除是否有生存獲益仍然存在爭議，其確切性尚不清晰。在第90屆美國胸外科年會(huì)上，Gail等[18]公布了一項(xiàng)北美多中心合作的大規(guī)模前瞻性隨機(jī)研究結(jié)果：系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃對(duì)于經(jīng)術(shù)中采樣陰性的早期肺癌患者并沒有明顯的生存率改善，同時(shí)也未減少腫瘤的局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步給早期肺癌淋巴結(jié)清掃方式的選擇提供了參考。

4 結(jié)論

基于本研究數(shù)據(jù)，對(duì)T1a-2aN0M0的早期非小細(xì)胞肺癌患者，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃并未有更多的長期生存獲益，而肺葉特異性淋巴結(jié)清掃可明顯減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率且可降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，可視為更高效減創(chuàng)的手術(shù)方式。本文僅為臨床回顧性研究，因此我們?nèi)云诖哒f服力的大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，對(duì)愈益增多的早期病例轉(zhuǎn)而采用肺葉特異性淋巴結(jié)清掃，也或是一種理性的回歸，此非惟科學(xué)，尤著眼于患者的福祉，值得關(guān)注和探究。