阿米福汀在局部晚期非小細胞肺癌放療中作用的meta分析

王升曄 張沂平 張?zhí)K展 馬勝林

目前肺癌已經成為全球范圍內發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，全球每年因肺癌而死亡的病例高達120萬[1]，肺癌已經成為威脅公共健康的重大問題。肺癌患者確診時80%已為晚期或局部晚期，大多失去了手術機會，往往需要采取化療和放療。阿米福汀目前已經被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于減輕頭頸部放療引起的毒副反應，但其應用是否可以降低非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者放療期間嚴重的放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率，及是否會降低放療療效一直存在爭議[2,3]。本研究采用meta分析的方法對阿米福汀在NSCLC放療中的作用進行探討。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索 檢索公開發(fā)表的關于NSCLC放療期間應用阿米福汀的隨機臨床對照研究。檢索語種為英語和漢語。以“Amifostine[MeSH]/Amifostine[text]; Nonsmall cell lung cancer (NSCLC)[MeSH]/Non-small cell lung cancer(NSCLC)[text]; Non small cell lung neoplasm[MeSH]/Non small cell lung neoplasm[test] AND RCT/Randomized controled trials; random*”檢索Medline、CENTRAL、EMBASE、ASCO、EMSO等英文數據庫；以“阿米福汀/氨磷?。环切〖毎伟籒SCLC”檢索CNKI、CBM、萬方等中文數據庫，同時進一步對入選文獻的參考文獻進行擴大檢索以發(fā)現可能合格的文獻。

1.2 研究的篩選

1.2.1 入選標準 ①研究設計：隨機臨床對照試驗，無論是否采用盲法；②研究對象：局部晚期非小細胞肺癌接受放療患者；③干預措施：靜脈或皮下應用阿米福汀；④對照組：放療同時給予安慰劑或觀察。

1.2.2 排除標準 ①小細胞肺癌患者的研究；②非前瞻性隨機對照等回顧性研究；③放療期間應用其它藥物的患者；④臟器功能不全患者；⑤原文未提足夠的資料用以計算相對危險程度（relative risk, RR）。

1.2.3 結局指標 療效指標：根據WHO制定的實體腫瘤近期療效評價指標，完全緩解（complete response, CR）：全部病灶消失維持4周；部分緩解（partial response,PR）：瘤體縮小30%-50%維持4周；客觀緩解（objective response, OR）：完全緩解+部分緩解。毒副反應指標：根據放射治療協作組（RTOG）制定的放療相關毒性反應標準[4]評價3級-4級放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率。

1.3 納入研究質量評價 Cochrane手冊RCT質量評價標準（http://www.cochrane.org/search/site/handbook）中的隨機化、隱蔽分組、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和與其它偏倚來源進行評價。對應每一條標準，文獻中明確滿足則為“+”；不清楚為“？”；不滿足或未提及則為“-”。對每一篇文獻的質量評價采取雙人平行評價的方法。

1.4 數據提取 雙人平行提?。孩僖话阗Y料：文章題目、作者、發(fā)表日期、期刊名稱；②研究特征：患者一般情況、臨床基線可比性、干預方法；③文獻質量: 隨分組、盲法（雙盲/單盲）、隱蔽分組、意向性分析、統計方法描述；④結局指標：近期療效完全緩解、部分緩解和總緩解率，放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率等。

1.5 統計方法 該meta分析采用近期療效完全緩解、部分緩解和總緩解率的相對危險度RR和放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率的相對危險度RR為效應指標，并以95%CI表示，雙側P＜0.05認為差異有統計學意義。異質性檢驗采用Q統計量的I2檢驗分析，雙側P＞0.05不存在明顯的統計學異質性，數據合并采用固定效應模型（fixed effect model）；P≤0.05認為存在較大異質性，此時進一步分析其異質性的來源，并進行亞組分析或采用描述性分析。異質性因素單純由統計學引起，而無臨床或方法學異質性則采用隨機效應模型（random effect model）進行數據分析。統計分析采用Stata 11.0軟件完成。

2 結果

2.1 檢索結果 初檢文獻獲得211篇，閱讀標題和摘要剔除明顯不符合要求文獻187篇，閱讀全文剔除文獻15篇，最終有9項研究[2,3,5-11]納入評價（圖1），其中8項研究納入放療近期療效，阿米福汀組患者328例，對照組333例；7項研究納入放療副反應，阿米福汀組患者367例，對照組371例。9篇文獻中7篇為英文文獻，2篇為中文文獻，原始研究提供了較為完整的數據資料（表1）。依據Cochrane手冊RCT質量評價標準對納入的研究進行方法學質量評價，評價結果具體見圖2。

2.2 異質性檢驗 分別以CR、PR、OR、放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生率相對危險度RR為效應指標，行統計學異質性檢驗。CR、PR、OR等指標無統計學異質性（P＞0.05），合并分析采用固定效應模型；放射性食管炎和放射性肺炎，存在統計學異質性（P＜0.05），合并分析采用隨機效應模型。

2.3 數據合成 涉及近期療效的研究8項，阿米福汀組患者328例，對照組333例。結果顯示放療期間接受阿米福汀治療的患者CR、PR、和OR的相對危險度RR分別為1.16（95%CI: 0.90-1.50, Z=1.07, P=0.29），1.02（95%CI:0.87-1.19, Z=0.21, P=0.83），1.06（95%CI: 0.97-1.17,Z=1.31, P=0.20）（圖3）；涉及放療副反應研究7項，阿米福汀組患者367例，對照組371例，放療期間接受阿米福汀治療的患者放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生的RR分別為為0.51（95%CI: 0.37-0.72, Z=3.88, P＜0.001）和0.51（95%CI: 0.26-0.99, Z=1.98, P=0.04）（圖4）。

2.4 發(fā)表偏倚的 Begg'test中Pr＞|z|=0.18＞0.05，圖中代表各研究的點沿中間水平線向兩側均勻分布，且位于預計95%置信區(qū)間內（圖5），提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 The general characteristics of included studies

圖 1 納入研究的流程圖Fig 1 The flow chart of literature search and study selection

Fig 2 納入研究的質量評價Fig 2 The evaluation of included studies. ( + equals "low risk"; -equals "high risk"; ? equals "moderate risk").

圖 3 近期療效的森林圖Fig 3 Forest plot of response rate for NSCLC. NSCLC: non-small cell lung cancer.

圖 4 放療副反應的森林圖Fig 4 Forest plot of side effect for NSCLC

圖 5 Begg法檢測發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 5 The funnel plot of publication bias

3 討論

目前，肺癌在全球范圍內高發(fā)，每年因肺癌而死亡的病例高達100多萬[12]。近年來我國肺癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，預計到2015年我國將成為全球肺癌發(fā)病人數最多的國家[13]。肺癌患者確診時80%已為晚期或局部晚期，大多失去了手術機會，往往需要行放化療。肺癌的放療療效呈現劑量依賴性，高劑量的放療可以提高腫瘤的緩解率但高劑量放療同時會帶來相關的嚴重副反應，如嚴重的放射性食管炎和放射性肺炎。

阿米福汀是上世紀50年代冷戰(zhàn)時期美國Walter Reed陸軍研究院研制的一種預防核輻射保護劑，當時用于保護美軍在核戰(zhàn)爭中減少核輻射的傷害藥理學研究[14]顯示，阿米福汀可以被組織中與細胞膜結合的堿性磷酸酶水解脫磷酸成為具有活性的WR-1065，其巰基結構可以清除組織中的氧自由基，因而能減低順鉑等的毒性。隨后的研究發(fā)現，該藥物可以降低某些腫瘤放療中的毒副反應，因此，該藥物已被美國FDA批準用于非小細胞肺癌和卵巢癌使用順鉑引起的腎臟毒性，同時也被批準用于降低或預防頭頸部放療引起的口腔粘膜干燥。但關于該藥物用于預防或減輕胸部腫瘤放療中出現的不良反應和是否降低放療療效方面的研究結論并不一致。Komaki[8]及其同事研究發(fā)現，肺癌放療過程中加用阿米福汀可以使嚴重的放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率降低19%和16%。Antonadou等[3]的研究也得到了相似的結果，在他們的研究中阿米福汀組嚴重放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率僅為對照組的1/5和1/3，顯示出了阿米福汀良好的療效。但隨后Senzer等[5]和Movsas等[9]分別進行的兩項隨機臨床對照研究發(fā)現阿米福汀對肺癌放療過程中嚴重的放射性食管炎和放射性肺炎并無預防和保護作用。因此，阿米福汀是否可以預防和降低胸部放療中放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生的問題存在較大爭議。關于放療過程中應用阿米福汀是否會降低放療療效的問題研究結果也存在一定的差異。大多數研究結果[2,3,5]認為，阿米福汀的應用并不會降低放療的近期療效，但Movsas等[9]的一項較大樣本的III期臨床對照研究結果卻提示阿米福汀的應用可能會降低肺癌放療的緩解率。

本研究結果共納入9項研究，阿米福汀組患者381例，對照組388例，涉及近期療效的研究8項，阿米福汀組患者328例，對照組333例，結果顯示阿米福汀并不降低肺癌放療的近期療效；涉及放療副反應的研究7項，阿米福汀組患者367例，對照組371例，阿米福汀可以顯著降低肺癌放療中嚴重的3級-4級食管炎和放射性肺炎發(fā)生率。本meta分析中納入的研究人群均為晚期或局部晚期的NSCLC患者，各研究中受試人群的臨床異質性不明顯，近期療效評價中各研究間不存在明顯的統計學異質性，且采用固定效應模型，因此對于阿米福汀并不降低肺癌放療近期療效的結論應較為肯定。但本研究也存在一定的局限性：①阿米福汀是否降低肺癌放療中3級-4級放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生危險的分析結果存在明顯的統計學異質性，采用隨機效應模型進行計算，其結論穩(wěn)定性可能受到一定的影響[14]；②納入研究的文獻中均未準確提及盲法，可能對結果造成一定的偏倚。

雖然本meta分析和大多數隨機臨床對照研究結果均支持阿米福汀在降低肺癌放療中嚴重食管炎和肺炎發(fā)生率的同時并不降低肺癌放療的近期療效，似乎該藥物只對正常組織起保護作用，而對腫瘤細胞無保護作用。分析原因可能與該藥物在腫瘤細胞和正常細胞中的分布或藥理作用并不完全相同有關[15]。正常組織細胞膜結合堿性磷酸酶的能力遠遠高于腫瘤組織。此外，阿米福汀在正常組織中的吸收為主動運輸，而在腫瘤組織中為被動擴散，且正常組織的中性pH環(huán)境比某些腫瘤組織的酸性pH環(huán)境更有利于阿米福汀的吸收。因此，阿米福汀在正常組織內的濃度可能要遠遠高于腫瘤組織[16]。但關于該藥物在腫瘤細胞和正常細胞中是否存在不同的藥理作用尚無確切證據。

在過去的數十年中，臨床上尤其是腫瘤放化療中針對阿米福汀進行了廣泛而深入的研究，多數研究結果顯示阿米福汀是具有選擇性的廣譜細胞保護劑，在腫瘤的臨床治療中起著重要的作用[16,17]。但關于阿米福汀在NSCLC治療中更深層次的作用，如應用阿米福汀后患者的長期療效總生存時間、疾病無進展生存時間等肺癌治療的更重要的臨床指標方面有待進一步研究。因此，需要設計優(yōu)良的大樣本臨床隨機對照試驗對阿米福汀更多相關療效進行進一步深入研究。