肺癌預防性腦照射的研究進展

吳侃 夏冰 綜述 馬勝林 審校

肺癌患者經過治療后，面臨三種治療失敗的潛在風險：局部復發、腦外器官轉移和腦轉移。隨著多元化診治手段的發展，腦轉移日漸成為影響患者預后的關鍵因素。發生腦轉移后全腦放療中位生存期僅為4個月-6個月[1,2]，且患者生活質量受到嚴重影響。因此，如何有效預測及預防肺癌腦轉移的發生，有選擇地實施預防性腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）日益成為臨床關注的熱點。

1 PCI用于小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）

SCLC生物學行為激進，首診時約15%的病例合并腦轉移[3]，局限期SCLC治療后達完全緩解的患者約50%會出現腦轉移[4]，因此PCI的研究首先在SCLC中開展。

1.1 PCI在局限期SCLC中的應用 Aupérin等[5]對7項臨床隨機對照試驗進行了薈萃分析，共入組987例完全緩解的SCLC患者，其中85%為局限期SCLC患者，15%為廣泛期SCLC患者。分析發現PCI治療組較對照組腦轉移率降低了25%（P＜0.001），3年生存率提高了5.4%（P=0.01），由此確立了PCI在局限期SCLC治療中的地位。但是近1/3的患者接受PCI治療后仍然發生腦轉移，這部分患者對二程放療的有效率不到50%，預計生存期為4個月-6個月[6]。該薈萃分析按全腦照射劑量8 Gy、24 Gy-25 Gy、30 Gy以及36 Gy-40 Gy將接受PCI的患者分為4組，發現腦轉移發生風險分別會降低24%、48%、66%和73%，提示需要進一步摸索PCI的最佳治療劑量以降低腦轉移發生率并考慮到可能的神經系統損害。

Le Péchoux等[7]在2009年公布了一項隨機臨床研究（PCI 01-EULINT1），比較了高劑量和低劑量PCI在預防腦轉移發生中的作用。該試驗將720例獲得完全緩解的局限期SCLC患者隨機分入低劑量組（25 Gy/10 f）和高劑量組（36 Gy），高劑量組又分為兩種劑量分割模式：常規分割（36 Gy/18 f/18 d）和加速超分割（36 Gy/24 f/16 d）。主要研究終點是2年的腦轉移發生率，次要研究終點為生存期、生活質量和遲發后遺癥的評定。結果顯示2年累積腦轉移發生率以高劑量組為優（16% vs 22%,P=0.005）。令人意外的是，PCI高劑量組出現了更多的胸內疾病進展（48% vs 40%, P=0.02），2年生存率低于PCI低劑量組（37% vs 42%）。然而不能簡單憑上述結果就理解為高劑量PCI無法為患者帶來生存的獲益，該研究設計的首要終點指標為2年腦轉移發生率，尚缺乏足夠的統計數據檢測出生存上的優劣，兩組生存上差異可能是一個假陽性的結果。另外，盡管該試驗提供的兩組患者基線特征分布均衡，但未提供胸部放療劑量的分割、時機等，考慮到該研究納入了包括22個國家157個研究中心的患者，在胸部放射治療的實施中可能存在較大的差異，PCI高劑量組中較差的胸內疾病控制以及較差的預后可能與此有關。腫瘤放射治療協作組織（Radiation Therapy Oncology Group, RTOG）0212[8]是PCI 01-EULINT1試驗的參與組之一，它的研究目的是評價高PCI劑量對神經系統的毒性和對生活質量的影響。該試驗發現雖然不同劑量PCI組患者包括NPTB的4項指標和生活質量的2項量表無統計學差異，但低劑量組（總照射劑量25 Gy）發生神經系統毒性的風險明顯低于高劑量組（總照射劑量36 Gy，P=0.02），因此目前高劑量不作為常規推薦。

既往研究認為對于獲得完全緩解的局限期SCLC患者應在化療結束后行PCI。為了探討不同時間行PCI對腦轉移發生率的影響，Sas-Korczyńska等[9]對129例同步放化療后完全緩解的局限期SCLC患者進行了研究，結果表明早期行PCI治療（胸部放療結束到最后一個化療周期之前）較晚期行PCI治療（放化療結束后）明顯提高4年無腦轉移生存率（P＜0.001），提示局限期SCLC早期行PCI獲益更大。

1.2 PCI在廣泛期SCLC中的應用 歐洲癌癥研究與治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC）放射腫瘤和肺癌組在2007年公布的一項隨機臨床試驗[10]將入組的286例既往行4周期-6周期化療后獲得緩解的廣泛期SCLC患者隨機分入PCI組（20 Gy-30 Gy）和對照組，結果顯示1年累計腦轉移發生降低（14.6% vs 40.4%, P＜0.001），1年生存率延長（13.3% vs 27.1%）。這項研究為廣泛期小細胞肺癌的治療帶來了新的治療策略。

2012年的NCCN指南推薦PCI劑量為25 Gy/10 f或者30 Gy/15 f；對于廣泛期SCLC患者，由于預計生存期較短，可酌情給予20 Gy/5 f的劑量。此外，目前已有的證據[11,12]顯示化療后未獲得緩解的SCLC患者也可從PCI中獲益。

2 PCI用于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）

近年來，隨著治療手段的進步，局部晚期NSCLC的生存率有了一定的延長；而影像學技術的進步也使得更多的腦轉移得以明確診斷，腦轉移累積發生率為17%-54%，15%-40%的患者以腦轉移為首發治療失敗原因[13,14]。腦轉移發生率的上升需要更為有效的腦轉移治療方法。PCI在SCLC中運用的成功經驗能否在局部晚期NSCLC中得到復制值得深入研究。

2.1 PCI用于NSCLC的臨床研究 Gaspar等[13]分析了4項西南腫瘤組（Southwest Oncology Group, SWOG）肺癌放化療的臨床研究，結果顯示71例發生腦轉移的局部晚期NSCLC患者中，46%的病例發生在診斷后16周內，83%發生在診斷后1年之內，提示腦轉移多出現在疾病初期。Topkan等[15]回顧性分析了134例不同方案放化療后行PCI的局部晚期NSCLC患者，結果表明早期行PCI腦轉移率明顯降低（P=0.03），無腦轉移生存期明顯延長（P＜0.001），該研究支持局部晚期NSCLC患者早期行PCI治療。

PCI用于NSCLC的5項非隨機臨床研究[16-20]顯示PCI可使顱外疾病控制的局部晚期NSCLC患者獲益（表1）。其中Stuschke等[20]報道了75例IIIa/IIIb期患者接受誘導放化療加手術切除，由于研究期間腦轉移發生率較高，在后期研究中加PCI（30 Gy/15 f/3 w），研究結果表明PCI降低了4年內腦轉移為首發失敗的發生率（30% vs 8%），且總的腦轉移率也從54%降至13%（P＜0.001）。

早期報道的PCI用于NSCLC的隨機臨床研究[21-26]結果大體一致（表2），PCI能降低NSCLC患者腦轉移發生率，但不能延長總生存期（overall survival, OS）。近期開展的RTOG 0214試驗[26]在腫瘤治療手段進步的基礎上重新評估了PCI在NSCLC中的價值。該試驗入組的IIIa期、IIIb期的患者已完成胸部病灶的根治性治療（手術或同步放化療），無局部區域進展或遠處轉移。患者被隨機分入PCI（30 Gy/15 f/3 w）和觀察組。該試驗計劃入組1,058例患者，最終因入組效率低，于2007年8月提前終止，實際入組356例患者。結果顯示1年生存率及無病生存率無統計學差異，而PCI組較對照組發生腦轉移的機會明顯減少，亦即得出了與之前隨機試驗相似的結果。

吳一龍等[27]開展的一項隨機多中心Ⅲ期臨床研究對局部晚期NSCLC患者化療后PCI進行了探討。該研究將僅接受過3周期-6周期化療并且有臨床獲益包括疾病穩定和疾病緩解的晚期NSCLC患者隨機分入PCI組（30 Gy/10 f）和對照組，主要終點是腦轉移發生率，研究正在進行中。從目前的結果來看PCI可降低或延遲化療后晚期NSCLC患者腦轉移的發生率，但對OS是否有益尚不得而知。另一項研究是Komaki等[28]對可切除的肺上溝瘤綜合治療的研究，旨在評估治療副反應、局部控制率以及局部復發遠處轉移易發的部位及發生時間，其結果拭目以待。

2.2 NSCLC發生腦轉移的高危人群 PCI可以降低局部晚期NSCLC腦轉移的發生率，但不能提高OS，同時可能造成神經系統損害?；诖?，許多學者致力于尋找NSCLC腦轉移的高危因素、腦轉移發生風險預測分子標志物，以便篩選出可以從PCI中獲益的發生腦轉移的高危人群。從以往的臨床研究來看，腦轉移的易發因素可能包括以下幾項：腺癌（腦轉移的發生率為24%-36%[29]），年輕[30]，女性[31]，T、N分期高[32]等。此外，利用分子標記物預測腦轉移是目前熱門的研究方向。D'Amico等[33]回顧分析了202例I期NSCLC的手術標本，其中25例最終發生了孤立性腦轉移。在這項研究中，所有標本都進行了8個分子標記物的檢測，分別是erbB2、p53、factor VIII、EphA2 和E-cadherin、UPA、UPAR和PAI-1。結果顯示P53、UPA高表達與腦轉移的發生相關，E-cadherin表達者腦轉移發生率降低。而Bubb等[34]比較了29例肺癌合并腦轉移與29例配對無腦轉移肺癌病理標本，檢測Ki-67、p53和bcl-2的表達情況，原發腫瘤和腦轉移腫瘤的檢測結果高度相關，但3個標志物對腦轉移發生均無預測能力，在此領域還需要更多深入的研究。

表 1 PCI用于局部晚期NSCLC的非隨機臨床研究Tab 1 Nonrandomized studies on PCI in local advanced NSCLC

表 2 PCI用于局部晚期NSCLC的隨機臨床研究Tab 2 Randomized studies on PCI in local advanced NSCLC

3 PCI對神經認知功能的影響

Arriagada等[4]以神經心理學測試及腦CT在治療前以及治療后6個月、18個月、30個月、48 個月對患者進行評價，發現PCI 組與對照組相比，神經系統功能受損的發生概率、CT顯示腦萎縮和腦室擴張的發生率均無明顯差異。相似的結果見于Gregor等[35]報道的314例SCLC患者行PCI的隨機對照研究，在PCI前、治療6個月和1年內均存在神經認知功能及生活質量的降低，但PCI組和觀察組之間無統計學差異。Grosshans等[36]研究發現SCLC患者神經系統功能損害在行PCI治療前就已存在，治療后損害并未持續加重。從目前的研究來看，在20 Gy-30 Gy,2 Gy-3 Gy/f的PCI劑量下，治療后1年-2年內不會引起明顯的神經認知功能的下降，但長期的副作用仍需進一步研究。

4 PCI腦部損傷可能的機制

早期研究[37]認為，PCI遠期副反應包括大腦認知減退和小腦功能失調。近年有研究發現學習、記憶功能減退是由于放射線對海馬體的破壞。Monje等[38]發現海馬體中干細胞對射線極為敏感，放射性的炎癥可以導致微環境的改變而迫使神經元祖細胞分化為膠質細胞造成神經細胞缺失，記憶減退。然而海馬體的位置及解剖結構的特殊性對放射線的繞行造成了一定的困擾，新技術的出現為保護海馬體帶來了希望，Gondi等[39]對5例曾接受全腦放療的患者進行劑量學比較，發現調強放療與TOMO相比，同樣可以在保證靶區劑量的同時做到給予海馬體保護。 Tarnawski等[40]研究也發現調強放療與TOMO均可以在減少神經干細胞45%放射劑量的同時保證靶區劑量。因此采用精確放療技術來減少PCI的神經毒性以及改善OS和生活質量是合理可行的。此外，應用藥物阻止或者延緩PCI神經毒性的發生也是PCI研究的一個重要內容，正在進行的隨機雙盲安慰劑對照試驗RTOG0614[41]旨在研究抗老年癡呆藥物美金剛是否能夠預防全腦放療副作用，結果值得期待。

5 結語

腦轉移已經成為了肺癌患者治療失敗的最主要因素?，F有臨床研究證實PCI能降低完全緩解/部分緩解的SCLC患者腦轉移的發生率，提高OS；但還沒有足夠的證據支持PCI在局部晚期NSCLC中的應用，臨床醫生需根據病人情況作出個體化選擇。期待未來的研究能在SCLC行PCI的最佳劑量、NSCLC易發生腦轉移的高危人群判斷以及PCI遠期毒性等方面取得進展。