吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱方案治療復治中國晚期非小細胞肺癌患者的多中心回顧性研究

陸舜 張力 虞永峰 陳公琰 趙青

肺癌是當前最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率己占癌癥之首。其中40%-50%的患者確診時為晚期[1]?；熓悄壳巴砥诜切〖毎伟╪on-small cell lung cancer, NSCLC）的標準方案，以鉑類為主的聯(lián)合方案（吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、長春瑞濱）[2,3]化療能明顯延長患者生存期，改善患者生存質(zhì)量，但有效率僅為30%-40%，中位無進展生存期僅為5個月左右，超過一半的患者在疾病進展后進入后續(xù)治療。目前對于復治晚期非小細胞肺癌二線治療，TAX317[4]、TAX320[5]以及JMEI[6]研究奠定了單藥多西他賽和培美曲塞作為二線治療化療的標準地位。但目前對于二線單藥化療治療其療效有限，中位無進展生存期集中在3個月左右。對于一般狀況許可的患者，兩藥方案也是復治患者常用的選擇。對于既往治療中沒有使用過吉西他濱和長春瑞濱的患者，這兩種藥物的組合因為避免了含鉑方案的肝腎功能及胃腸道損害，成為了一種可行的方案。

本研究回顧性收集國內(nèi)多家醫(yī)院既往采用吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱（GN）方案治療復治晚期非小細胞肺癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，旨在探討國內(nèi)GN方案在晚期非小細胞肺癌復治患者中的療效及安全性，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2004年1月1日-2010年6月30日在上海胸科醫(yī)院、中山大學腫瘤醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院及昆明軍區(qū)總醫(yī)院就診的具有完整隨訪資料的IIIb期-IV期晚期NSCLC患者，共有120例患者接受了GN方案治療，其中二線及二線以上患者中共53例患者使用了GN方案，28例患者在二線中采用了GN方案，25例患者在三線或三線以上采用了GN方案。患者一般特征及二線治療和二線以后的患者的一般特征比較見表1。

1.2 治療方法 使用吉西他濱（商品名：澤菲）+長春瑞濱（商品名：蓋諾）（江蘇豪森藥業(yè)生產(chǎn)）聯(lián)合方案化療。澤菲1,000 mg/m2靜脈滴注30 min，蓋諾 25mg/m2靜脈滴注15 min-20 min。每21 d-28 d為1個周期。兩組均不使用預防性升白細胞治療。治療期間根據(jù)需要使用粒細胞集落刺激因子、白介素11、止吐、抗感染等對癥支持治療。

1.3 療效及毒性反應(yīng)評定標準 根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1評價近期療效，分為完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進展（progressive disease, PD）?？陀^緩解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。 疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標準（Common Toxicity Criteria, CTC）評價不良反應(yīng)（0度-4度）。

1.4 隨訪和生存分析 隨訪由各家醫(yī)院采用門診或電話方式，末次隨訪時間為2011年9月1日?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為患者自首次治療起至患者死亡或末次隨訪的時間。無進展生存期（progression free survival, PFS）定義為患者自GN方案治療開始至明確為疾病進展的時間。

表 1 53例患者的一般特征Tab 1 Demographic characteristics of the study population

1.5 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，PFS和OS的分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 53例患者均可評價療效，所有患者均完成至少1個周期的治療，中位治療周期數(shù)為3，其中無CR患者，PR 5例，SD 27例，PD 21例，總ORR為9.4%，DCR為56.6%。二線ORR為10.7%，DCR為57.1%，三線或三線以上ORR為7.1%，DCR為52%。無論ORR還是DCR均無統(tǒng)計學差異（P分別為0.89和0.71），具體療效見表2。

表 2 GN方案在晚期NSCLC的二線及二線以上治療的短期療效比較Tab 2 Short-term efficacy of GN regimen as second-line or furtherline therapy for patients with advanced NSCLC

2.2 PFS和OS 中位隨訪時間為24.5個月。53例患者獲得了完整的PFS時間，52例患者獲得了OS時間，其中1例患者失訪。所有患者的中位PFS為3.0個月，52例完整隨訪的患者的中位OS為17.6個月，見圖1和圖2。

2.3 影響患者PFS的單因素分析 無論患者性別、年齡、分期、病理類型、吸煙狀況等均顯示PFS無明顯統(tǒng)計差異，但PS評分為0分-1分的患者PFS明顯好于PS評分為2分的患者及（P＜0.01）（表3，圖3，圖4）。

表 3 53例患者PFS單因素分析Tab 3 The PFS of the subgroup in the 53 patients

圖 1 53例復治晚期非小細胞肺癌患者GN方案的PFSFig 1 The PFS curves of 53 patients received GN regimen therapy.

圖 2 52例復治晚期非小細胞肺癌患者GN方案的OSFig 2 The OS curves of 52 patients received GN regimen therapy.OS: overall survival.

圖 3 GN方案化療在二線和二線以上復治患者中的PFS比較Fig 3 Comparison of PFS between second-line and further-line with GN treatment (P=0.447)

圖 4 GN方案化療的患者中不同PS評分患者的PFS比較Fig 4 Comparison of PFS between different performance status(P＜0.01)

2.4 不良反應(yīng) 多數(shù)患者的毒副反應(yīng)為I度-II度，發(fā)生III度-IV度不良反應(yīng)的患者比例較低，其中厭食、靜脈炎和惡心嘔吐發(fā)生比例相對較高。未發(fā)生因毒副反應(yīng)停藥的患者。血液學毒性方面，中性粒細胞降低較為常見，其中I度-II度發(fā)生比例為37.7%（20/53），16例（30.1%）患者發(fā)生了I度-II度血小板降低。其它不良反應(yīng)均在可控制范圍內(nèi)（表4）。

3 討論

本研究回顧性分析國內(nèi)多家醫(yī)院的GN方案治療復治晚期非小細胞肺癌患者療效顯示，其客觀有效率達到9.4%，疾病控制率達56.6%，中位無進展生存期為3.0個月，且毒副反應(yīng)相對較輕，與目前復治晚期非小細胞肺癌標準藥物療效相當。

TAX317[4]和TAX320[5]兩項大型多中心試驗表明多西他賽在復治晚期NSCLC患者中有效率約為7%左右。JMEI[6]試驗納入571例既往不含培美曲賽或多西紫杉醇的一線化療失敗、ECOG評分0分-2分的晚期NSCLC患者，結(jié)果表明培美曲塞有效率達到9.1%，亞組分析表明培美曲塞在腺癌方面的有效性高于鱗癌。INTEREST[7]和BR21[8]及TRUST[9]試驗則奠定了吉非替尼和厄洛替尼在二線治療中的地位。二線單藥治療在有效率方面已經(jīng)達到了一個治療平臺，總有效率低于10%。中位無進展生存期約為2個月-4個月。2009年的一篇薈萃分析[10]納入6項研究，共847例患者，該薈萃分析評價了晚期非小細胞肺癌中二線治療單藥與雙藥的療效，結(jié)果表明，雙藥治療提高了患者的無進展生存期。該研究提示，對于部分體能狀況較好的患者，雙藥化療仍能給患者帶來一定的獲益。對于既往一線治療中采用紫杉醇或多西紫杉醇方案的患者，在二線治療中可能不會繼續(xù)使用多西他賽。而培美曲塞和靶向藥物有一定的病理類型的選擇性，因此GN方案可能成為一種復治患者的治療選擇。Chen等[11]對7項臨床試驗中的數(shù)據(jù)分析比較顯示，多西紫杉醇+異環(huán)磷酰胺，多西紫杉醇+吉西他濱，吉西他濱+長春瑞濱，長春瑞濱+卡鉑在復治患者中有效率分別為10%、36.1%、31.3%、9.5%，中位進展時間分別為5.0個月、3.8個月、4.6個月、3.7個月。Kosmas等[12]進行的一項II期臨床試驗評價了在既往紫杉醇聯(lián)合鉑類治療失敗后采用GN方案的療效，共入組40例患者，結(jié)果有效率達到22.5%，DCR為55%，中位無進展生存期為4.5個月，不良反應(yīng)在可耐受的范圍內(nèi)，提示GN方案在復治患者中有一定的療效。本研究通過53例患者的分析表明，GN方案組合療效可以接受，且毒副反應(yīng)可以耐受。

表 4 患者主要不良反應(yīng)Tab 4 The main toxicity of all the patients

作為一項回顧性分析，患者時間跨度較大，入組的樣本量也較少，入組患者標準也不完全統(tǒng)一，因此評價GN方案對復治患者的療效有一定的局限性。未來可以進行相關(guān)前瞻性研究進一步明確GN方案在療效方面的作用。

本研究基于國內(nèi)多中心的回顧性研究顯示，在晚期非小細胞肺癌復治患者治療中采用GN方案療效和安全性均較好，可以作為一種較好的治療選擇。