兒童精神分裂癥患者腦源型神經(jīng)營養(yǎng)因子基因VaL66Met多態(tài)性與顱腦結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究☆

郭芳李文強(qiáng)鄧越峰郭素芹李玉玲郭敬華

·論 著·

兒童精神分裂癥患者腦源型神經(jīng)營養(yǎng)因子基因VaL66Met多態(tài)性與顱腦結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究☆

郭芳*李文強(qiáng)*鄧越峰*郭素芹*李玉玲*郭敬華*

【摘要】目的 分析腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因VaL66Met多態(tài)性與兒童精神分裂癥及其腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。方法 采用限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)測定199例兒童精神分裂癥患者與和200名健康兒童的BDNF基因VaL66Met多態(tài)性，用磁共振成像對104例患者進(jìn)行檢測，并采用計(jì)算機(jī)軟件測量顱腔結(jié)構(gòu)。結(jié)果 患者組與對照組的BDNF VaL66Met基因型（A／A，A／G，G／G）和等位基因（A，G）頻率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.22，P＞0.05；χ2＝0.24，P＞0.05）。BDNF基因VaL66Met不同基因型之間患者比較，左外側(cè)裂腦溝根部寬（F＝8.11，P＜0.01）、右外側(cè)裂腦溝根部寬（F＝10.25，P＜0.00）、頂葉腦溝寬（F＝8.23，P＜0.01）、右顳角寬度（F＝5.13，P＜0.05）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且各基因型兩兩比較顯示，A／A型的患者的頂葉腦溝寬（3.77±1.36）cm、右外側(cè)裂腦溝根部寬（6.44±2.75）cm顯著高于A／G型［（3.19±0.74）cm，（5.19±1.16）cm］、G／G型［（3.15±0.60）cm，（4.92±1.83）cm］；A／A型的患者的左外側(cè)裂腦溝根部寬（6.28±1.79）cm顯著高于A／G型 （5.11±1.56）cm；A／A型患者的右顳角寬度 （5.05±1.36）cm顯著高于G／G型 （4.05±2.13）cm，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 兒童精神分裂癥易感性與BDNF基因VaL66Met多態(tài)性無顯著相關(guān)；兒童精神分裂癥患者中攜帶BDNF基因（VaL66Met）A／A基因型的患者存在顯著的腦室擴(kuò)大、右顳角寬度增大。

【關(guān)鍵詞】兒童 精神分裂癥 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 磁共振成像

兒童精神分裂癥是較為常見的兒童精神疾病，同成年起病的精神分裂癥比較，與神經(jīng)發(fā)育異常具有較為密切的關(guān)系。由于患病群體的特殊性，社會(huì)危害更大，治療效果更差。兒童精神分裂癥患者存在腦室體積擴(kuò)大、皮質(zhì)減少等腦形態(tài)和結(jié)構(gòu)的異常，這些異常跟其臨床表現(xiàn)存在一定的相關(guān)性［1］。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是精神分裂癥患者的重要候選基因之一［2－4］，有證據(jù)支持 BDNF基因VaL66Met多態(tài)性與精神分裂癥存在關(guān)聯(lián)［5－9］。影像遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙患者的大腦灰質(zhì)和海馬體積變化與該位點(diǎn)存在關(guān)聯(lián)［10－11］，在健康人群的研究顯示BDNF基因VaL66Met多態(tài)性影響兒童大腦亞屬前扣帶皮層體積［12］。本研究擬從遺傳和影像兩個(gè)方面探討B(tài)DNF基因VaL66Met多態(tài)性與兒童精神分裂癥的關(guān)聯(lián)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自2009年4月至2011年3月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院的兒童精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)2名主治醫(yī)師以上職稱的醫(yī)師診斷；②年齡≤16歲；③漢族。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾病；②癲癇、多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病及頭顱外傷史；③精神發(fā)育遲滯、全面發(fā)育障礙、學(xué)習(xí)障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙及抽動(dòng)障礙。共收集到199例患者，其中男47例，女152例，年齡6～16歲，平均 （14.28±1.87）歲，病程1～60個(gè)月，平均（11.26±8.17）月。其中住院治療的患者共168例，男29例，女139例，年齡6～16歲，平均（13.85±1.73）歲，病程1～48個(gè)月，平均（10.14 ±7.92）月。

199例患者中共有104例兒童精神分裂癥患者完成了磁共振成像顱腦結(jié)構(gòu)測量，其中男42例，女62例，年齡10～16歲，平均（15.14±1.49）歲，病程1～24月，平均（16.54±4.54）月。

對照組來自新鄉(xiāng)市某小學(xué)、中學(xué)及技校的學(xué)生，符合以下標(biāo)準(zhǔn)。①漢族；②排除精神分裂癥和心境障礙；③排除嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾病；④排除精神發(fā)育遲滯、全面發(fā)育障礙、學(xué)習(xí)障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙及抽動(dòng)障礙；⑤排除癲癇、多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病；無頭外傷史。通過對父母進(jìn)行家族史詢問，二系三代均無精神病家族史，無自殺史。對照組共收集到符合要求的樣本200名，其中男50名，女150名，年齡10～16歲，平均（14.53±1.52）歲。

對照組與患者組比較，性別和年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.07，P＞0.05；t＝1.56；P＞0.05）。

本研究研究計(jì)劃經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有參與者或法定代理人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 血標(biāo)本采集及DNA提取 取肘靜脈血5 mL，依地酸抗凝（EDTA）抗凝；于－70℃低溫冰箱備用，所有血標(biāo)本采集完后按常規(guī)法提取DNA。

1.2.2 BDNF基因多態(tài)性檢測 BDNF基因VaL66Met引物來自文獻(xiàn)報(bào)道。引物序列如下：上游：5′-ACTCTGGAGAGCGTGAAT-3′，下游：5′-ATACTGTCACACACGCTC-3′，由寶生物工程（大連）有限公司合成。聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）反應(yīng)參數(shù)為：首先95℃預(yù)變性5 min，循環(huán)參數(shù)：95℃變性30 s，55℃退火50 s，72℃延伸90 s，共35個(gè)循環(huán)，最后72℃延伸5 min。PCR反應(yīng)結(jié)束后，用1.5%瓊脂糖凝膠電泳鑒定擴(kuò)增產(chǎn)物。該序列所擴(kuò)增產(chǎn)物為308 bp片段，中間包括一個(gè)對應(yīng)于內(nèi)切酶NIaⅢ的酶切位點(diǎn)，由此形成限制性片段長度多態(tài)。酶切反應(yīng)體系置37℃恒溫水浴箱內(nèi)消化2小時(shí)，65℃中止酶切，酶切產(chǎn)物經(jīng)2.2%瓊脂糖凝膠電泳，凝膠電泳分離后，并于紫外燈下觀察，凝膠成像系統(tǒng)（BTS-20·M）照相。酶切消化產(chǎn)物可區(qū)別出各等位基因（見表1）。

1.3 MRI掃描及測量 磁共振成像掃描采用美國GE公司MRI掃描儀（GE0.2T SIGNA PROFILE-GOLD），不配合患者于檢查前30 min靜脈注射地西泮注射液10～20 mg以確保檢查過程頭部位置固定。全部患者均使用CP線圈，自旋回波（SE）序列，應(yīng)用軸位T1WI（TR／TE＝400 ms／14 ms）、T2WI（TR／TE＝3740 ms／112 ms）掃描，冠位T1WI（TR／TE＝240 ms／19 ms）掃描，層厚 8 mm，間隔2mm，掃描野24×18 cm2，距陣160×256。測量徑線包括：第Ⅲ腦室橫徑、第Ⅲ腦室側(cè)壁測定三腦室橫徑、三腦室側(cè)壁至左右腦島面距、側(cè)腦室前腳間距、側(cè)腦室體最大距、左右顳角寬度、左右外側(cè)裂腦溝根部寬、額葉腦溝寬、頂葉腦溝寬、縱裂寬度、左右尾狀核頭寬度和胼胝體厚度。所有掃描均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師操作，并將全部圖像錄于光盤，應(yīng)用機(jī)內(nèi)軟件 GE Signa ProfileⅡv7.0進(jìn)行測量。

表1 患者組與對照組BDNF基因型頻率和等位基因頻率比較 n（%）

表2 兒童精神分裂癥患者BDNF不同基因型之間腦結(jié)構(gòu)測量值比較（cm，±s）

表2 兒童精神分裂癥患者BDNF不同基因型之間腦結(jié)構(gòu)測量值比較（cm，±s）

注：1）與G／G型比較，q檢驗(yàn)P＜0.012）與G／G型比較，q檢驗(yàn)P＜0.053）與A／G型比較，q檢驗(yàn)P＜0.014）與G／G型比較，q檢驗(yàn)P＜0.05

組別A／A A／G G／G n 50 90 58右顳角寬度5.05±1.361）4.44±1.424）4.05±2.13左外側(cè)裂腦溝根部寬6.28±1.792）3）5.11±1.56 5.51±1.65右外側(cè)裂腦溝根部寬6.44±2.751）2）5.19±1.16 4.92±1.83頂葉腦溝寬3.77±1.361）2）3.19±0.74 3.15±0.60右尾狀核頭寬度9.08±0.84 9.04±0.944）9.40±1.06

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 所有數(shù)據(jù)均由SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析。患者組與對照組之間基因型頻率和等位基因頻率比較用χ2檢驗(yàn)。不同基因型之間顱腦結(jié)構(gòu)的比較用方差分析。所有方法均用雙側(cè)檢驗(yàn)，琢＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者組與對照組BDNF基因型頻率和等位基因頻率比較 患者組與對照組的基因型頻率（χ2＝1.22，P＝0.54）和等位基因頻率 （χ2＝0.24，P＝0.62）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 攜帶BDNF不同基因型兒童精神分裂癥患者之間腦結(jié)構(gòu)測量值比較 左外側(cè)裂腦溝根部寬（F＝8.11，P＜0.01）、右外側(cè)裂腦溝根部寬 （F＝10.25，P＜0.01）、頂葉腦溝寬（F＝8.23，P＜0.01）、右顳角寬度（F＝5.13，P＜0.05）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。且各基因型兩兩比較顯示，A／A型的患者的頂葉腦溝寬顯著高于 A／G型 （F＝8.23，P＜0.01）、G／G型（F＝5.47，P＜0.01）；A／A型的患者的左外側(cè)裂腦溝根部寬顯著高于A／G型 （F＝8.11，P＜0.01）；A／A型的患者的右外側(cè)裂腦溝根部寬顯著高于A／G型 （F＝10.25，P＜0.01）、G／G型（F＝7.79，P＜0.01）；A／A型患者的右顳角寬度顯著高于G／G型 （F＝3.57，P＜0.05），見表2。BDNF VaL66Met不同基因型之間患者比較，將年齡作為協(xié)變量進(jìn)行協(xié)方差分析結(jié)果顯示，兒童精神分裂癥患者BDNF VaL66Met不同基因型之間右顳角寬度、左外側(cè)裂腦溝根部寬、右外側(cè)裂腦溝根部寬、額葉腦溝寬、頂葉腦溝寬均有顯著性差異。

為了消除年齡因素對顱腦室結(jié)構(gòu)測量值的影響，將年齡作為協(xié)變量進(jìn)行協(xié)方差分析，結(jié)果顯示，不同基因型之間右顳角寬度 （F＝3.57，P＜0.05）、左外側(cè)裂腦溝根部寬（F＝5.73，P＜0.01）、右外側(cè)裂腦溝根部寬（F＝7.79，P＜0.01）、頂葉腦溝寬 （F＝5.47，P＜0.01）、右尾狀核頭寬度 （F＝3.24，P＜0.05）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各基因型兩兩比較結(jié)果顯示，A／A型患者左外側(cè)裂腦溝根部寬、右外側(cè)裂腦溝根部寬、頂葉腦溝寬均高于A／G型及G／G型患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A／A型及A／G型患者右顳角寬度高于G／G型患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；A／G患者右尾狀核頭寬度低于G／G型患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

3 討論

神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者存在神經(jīng)元體積偏小，神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少、分布異常及排列方向混亂，內(nèi)在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生缺乏，神經(jīng)元突觸和樹突標(biāo)記降低［13］。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者有腦室擴(kuò)大，顳葉、額葉腦溝變寬、皮質(zhì)萎縮，海馬體積縮小［1，14－16］，這些結(jié)果均證實(shí)了精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常學(xué)說。BDNF基因位于人類染色體11p13上，在大腦皮層、海馬、紋狀體等與精神分裂癥病因?qū)W相關(guān)的腦區(qū)域有表達(dá)，包括影響神經(jīng)元的軸性生長和連接，介導(dǎo)神經(jīng)元的增殖、分化和存活，并參與各種神經(jīng)元的適應(yīng)性反應(yīng)［5，17］。BDNF VaL66Met多態(tài)性系BDNF基因編碼66氨基酸外顯子區(qū)堿基G→A突變導(dǎo)致纈氨酸（Val）→蛋氨酸（Met）。

Chao［6］在非洲和美洲的人群調(diào)查中，BDNF基因VaL66Met多態(tài)性與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)，且與首發(fā)住院患者年齡和首發(fā)癥狀有關(guān)。在一項(xiàng)家族性精神分裂癥患者的研究中指出：BDNF基因VaL66Met多態(tài)性扮演了一個(gè)重要的作用，攜帶VaL等位基因的雜合子患者更優(yōu)先遺傳給下一代［7］。但是Kawashima［8］的對日本人BDNF（VaL66Met）的研究認(rèn)為該位點(diǎn)和精神分裂癥無關(guān)聯(lián)。Xu［9］在一項(xiàng)在高加索和亞洲人群中的研究結(jié)果也支持這一結(jié)論。目前尚未發(fā)現(xiàn)兒童精神分裂癥BDNF基因VaL66Met多態(tài)性的有關(guān)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，BDNF VaL66Met基因型分布頻率和等位基因頻率在兒童精神分裂癥患者與對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與以往在亞洲人群中的研究結(jié)果一致，不支持BDNF基因VaL66Met多態(tài)性是精神分裂癥的易感位點(diǎn)，且與患者的起病年齡沒有關(guān)系。

Szeszko［18］在研究精神分裂癥患者BDNF基因多態(tài)性與海馬體積關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)Val／Val基因型患者左、右海馬體積和海馬總體積均高于Val／Met基因型患者，兩組患者顱腦總體積比較差異無顯著性。Egan［19］研究發(fā)現(xiàn)，在海馬神經(jīng)元中植入Met等位基因后較植入Val等位基因前的海馬神經(jīng)元表現(xiàn)出較低的去極化引起的細(xì)胞分泌，BDNF的這種基因型可能影響細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能。本研究對兒童精神分裂癥BDNF VaL66Met不同基因型患者之間顱腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)含有A／A基因型患者存在顯著的腦室擴(kuò)大，提示BDNF VaL66Met基因多態(tài)性與兒童精神分裂癥患者的腦室體積大小存在關(guān)聯(lián)。

精神分裂癥是一種復(fù)雜的多基因遺傳性疾病，具有高度的遺傳異質(zhì)性，神經(jīng)發(fā)育異常在兒童精神分裂癥的發(fā)病中起著更為重要作用，并且這種神經(jīng)發(fā)育異常與多種神經(jīng)因子相關(guān)，如果能將神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)生化與臨床特征結(jié)合起來，對兒童精神分裂癥的病因?qū)W研究將更有助于了解該病的病理生理學(xué)機(jī)制。

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（責(zé)任編輯：文飛）

* 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院（新鄉(xiāng)４５３００２）

通迅作者（Ｅ-ｍａｉｌ：１３６０３９３１８６４＠１３９.ｃｏｍ）

【中圖分類號】R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

收稿日期：（2011－11－24）

doi：10.3969／j.issn.1002－0152.2012.08.004

基金項(xiàng)目：☆河南省重大科技攻關(guān)項(xiàng)目資助（編號：082102310037）

An association study of a brain-derived neurotrophic factor polymorphism and Brain Structure in Childhood Schizophrenia.

GUO Fang，LI Wenqiang DENG Yuefeng，GUO Shuqin，LI Yuling，GUO Jinghua.Mental Health Insititute，Child and Adolescent Metal Deapartent，The Second Affiliated Hospital of Medical College，338，Jian She Middle Road，Xinxiang.453002.Tel：0373－3373903.

【Abstract】Objectives To investigate the relationship between brain-derived neurotrophic factor（BDNF）VaL66Met polymorphism and childhood schizophrenia.To analysis the correlations of the brain structural with BDNF VaL66Met polymorphism in childhood schizophrenia.Methods Polymerase chain reaction restriction fragment length Polymorphism （PCR-RFLP） was used to detect the VaL66Met polymorphism of BDNF in 199 childhood schizophrenia and 200 normal comparison subjects.MRI was used to examine the brain structure in 104 patients with childhood schizophrenia.Results There were no significant differences in frequencies of BDNF VaL66Met genotype and allele（χ2＝1.22，P＞0.05；χ2＝0.24，P＞0.05）between patients and healthy volunteers.The widths of the parietal sulci and right lateral fissure were significantly wider in A／A genotype［（3.77±1.36）cm，（6.44±2.75）cm］than in either A／G［（3.19±0.74）cm，（5.19±1.16）cm］or G／G［（3.15±0.60）cm，（4.92±1.83）cm］genotype（P＜0.05）.The width of the left lateral fissure was significantly wider in A／A genotype than in A／G genotype［（6.28± 1.79）cm vs.（5.11±1.56）cm］（P＜0.05）.The width of the right horn of temporal was significantly smaller in AA genotype than in G／G genotype［（5.05±1.36）cm vs.（4.05±2.13）cm］（P＜0.05）.Conclusion There is no sig-nificant association of BDNF VaL66Met polymorphism with Childhood schizophrenia.In Childhood schizophrenia， the patients with A／A genotype have significantly ventricular enlargement and increase in width of the right temporal horn.

【Key words】Childhood Schizophrenia BDNF Magnetic Resonance Imaging