神經(jīng)性厭食患者5-羥色胺2A受體基因多態(tài)性與人格特性的關(guān)聯(lián)研究☆

陳玨禹順英賈秀珍張燃袁愛(ài)花錢(qián)伊萍虞一萍王振蔣文暉肖澤萍張明島

·論 著·

神經(jīng)性厭食患者5-羥色胺2A受體基因多態(tài)性與人格特性的關(guān)聯(lián)研究☆

陳玨*禹順英*賈秀珍*張燃*袁愛(ài)花*錢(qián)伊萍*虞一萍*王振*蔣文暉*肖澤萍*張明島*

【摘要】目的 探討5-羥色胺2A（5-HT2A）受體基因102T／C多態(tài)性與神經(jīng)性厭食患者人格特性之間的關(guān)系。方法 應(yīng)用多重堿基延伸SNP分型技術(shù)，對(duì)107例神經(jīng)性厭食患者進(jìn)行5-HT2A102T／C基因多態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行明尼蘇達(dá)多項(xiàng)人格調(diào)查表（Minnesoda Multiphasic Personality Inventory，MMPI）評(píng)定。 結(jié)果 5-HT2A102T／C的三種多態(tài)基因型的Pd（心理病理性偏離）量表T分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝7.698，P＝0.001）；其中，純合子C／C和T／T基因型Pd量表T分（67.3±12.7；65.8±12.7）均高于中國(guó)常模（60），并均顯著高于雜合子T／C基因型的Pd量表T分（58.2±9.8）（P1＝0.001；P2＝0.005）。結(jié)論 5-HT2A102T／C基因多態(tài)可能與神經(jīng)性厭食的易感人格特性存在關(guān)聯(lián)，MMPI中Pd量表T分很可能是神經(jīng)性厭食的人格特性內(nèi)表型。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)性厭食 5-羥色胺2A受體 基因多態(tài)性 人格特性 內(nèi)表型

神經(jīng)性厭食（Anorexia Nervosa，AN）是一類發(fā)病早、病程長(zhǎng)、病死率高、多見(jiàn)于女性的難治性精神障礙，然而至今病因未明。家系研究和雙生子研究的證據(jù)表明遺傳因素在神經(jīng)性厭食的發(fā)病中起著重要的作用［1］。近年來(lái)，不少神經(jīng)性厭食的遺傳關(guān)聯(lián)研究集中在5-HT相關(guān)基因的多態(tài)性方面［2］，其中，13q14-21的5-HT2A受體基因最受關(guān)注［3］，并被認(rèn)為與神經(jīng)性厭食的人格特性存在關(guān)聯(lián)［4－6］。5-HT2A受體基因102T／C多態(tài)性是所有5-HT2A受體基因多態(tài)性中突變率最高的（≈50%），最具病理生理意義和研究應(yīng)用價(jià)值，并在多種精神疾病研究中得到證實(shí)［7－8］。

國(guó)內(nèi)外有關(guān)5-HT2A受體基因102T／C多態(tài)性與神經(jīng)性厭食的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果不盡一致［9－10］，其中最重要的原因是神經(jīng)性厭食是個(gè)復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，內(nèi)部存在許多不同的人格特性和臨床表現(xiàn)類型，其中人格比臨床表現(xiàn)更接近于患者的生物學(xué)基礎(chǔ)，是可供篩選的良好的內(nèi)表型。因此，尋找特異的人格內(nèi)表型將有助于未來(lái)研究進(jìn)一步純化樣本，研究結(jié)果將比采用神經(jīng)性厭食這一總體表型更有意義。本研究將探討神經(jīng)性厭食5-HT2A受體基因102T／C多態(tài)性與人格特性之間的關(guān)聯(lián)，尋找對(duì)神經(jīng)性厭食的分子遺傳學(xué)研究有價(jià)值的人格內(nèi)表型。目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究罕見(jiàn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以神經(jīng)性厭食患者為研究對(duì)象，為2003年7月1日至2011年6月30日在上海市精神衛(wèi)生中心門(mén)診或病房診治的病例，均符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版中“神經(jīng)性厭食”的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；②年齡≥16歲；③漢族；④知情同意，愿意配合完成明尼蘇達(dá)多項(xiàng)人格調(diào)查表 （Minnesoda Multiphasic Personality Inventory，MMPI）評(píng)定和抽取靜脈血2 mL，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病；②神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③遺傳性疾病；④血液系統(tǒng)疾病；⑤神經(jīng)性厭食以外的其他精神疾病。

全部完成5-HT2A102T／C多態(tài)性檢測(cè)和MMPI檢測(cè)的神經(jīng)性厭食患者共107例。女98例（91.6%），男 9例（8.4%）；年齡 16～38歲，平均（20.3±4.1）歲；發(fā)病年齡7～38歲，平均（16.8± 3.8）歲；病程范圍3～180月，中位數(shù)19個(gè)月。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料調(diào)查 應(yīng)用自制調(diào)查表，包括研究編號(hào)、姓名、性別、年齡、職業(yè)、婚姻、文化程度、身高、體重、起病年齡、總病程、起病誘因、目前診斷等。均由主要研究者在初診當(dāng)天詢問(wèn)病人后填寫(xiě)。

1.2.2 人格問(wèn)卷評(píng)定 對(duì)年齡在16歲以上的患者在入組1周內(nèi)進(jìn)行MMPI（399項(xiàng)）評(píng)定，以評(píng)定患者的人格特征。由經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的心理測(cè)查人員采用統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)和實(shí)施方法對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行MMPI測(cè)試。排除測(cè)試中未回答問(wèn)題超過(guò)22個(gè)、說(shuō)謊分（L）量表原始分＞10分或效度分（F）量表原始分＞26分者。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為各量表按照宋維真等制訂的中國(guó)人常模進(jìn)行換算的中國(guó)T分 （沒(méi)有做K校正）［10］，有3個(gè)效度量表（說(shuō)謊分?jǐn)?shù)L、詐病分?jǐn)?shù)F、校正分?jǐn)?shù)K）、10個(gè)臨床量表（疑病Hs、抑郁D、癔癥Hy、心理病理性偏離Pd、男女子氣Mf、偏執(zhí)Pa、精神衰弱Pt、精神分裂Sc、輕躁狂Ma、社會(huì)內(nèi)向Si）。T分值在60分以上，便視為可能存在某種病理心理的異常或者人格偏離現(xiàn)象［12］。

1.2.3 遺傳學(xué)檢測(cè)

1.2.3.1 DNA的提取 所有入組樣本在入組當(dāng)日或次日抽取靜脈血2 mL，EDTA抗凝，常規(guī)方法在當(dāng)天或次日提取DNA。

1.2.3.2 5-HT2A102T／C多態(tài)的基因分型 采用PCR-SNaPshot法［11］對(duì) 5-HT2A102T／C多態(tài)性進(jìn)行基因分型，PCR引物正向5′-GGCTGAAGGGTGAAGAGAGA-3′，反向5′-TAGCCACCCTGAGCCTATGT-3′，合成片段大小149 bp；SNAPshot延伸引物是 TTTTGTCCTCGGAGTGCTGTGAGTGTC。5-HT2A102T／C多態(tài)性存在三種基因型：C／C、T／C、T／T。在ABI3130XL測(cè)序儀上收集的原始數(shù)據(jù)用GeneMapper4.1軟件進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)以（±s）表示，兩組均數(shù)比較t檢驗(yàn)（方差齊）或t′檢驗(yàn)（方差不齊）；多個(gè)應(yīng)變量三組均數(shù)比較采用單因素多元方差分析（MANOVA），并將年齡混雜因素作為協(xié)變量進(jìn)行分析。兩組率的比較用行×列表χ2檢驗(yàn)，并采用蒙特卡羅模擬概率（Monte Carlo）計(jì)算法。所有統(tǒng)計(jì)過(guò)程均用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 5-HT2A102T／C多態(tài)各基因型的MMPI各量表分的比較 在107例樣本中，5-HT2A102T／C多態(tài)性C／C、T／C、T／T基因型分別有23例（21.5%）、57例（53.3%）和27例（25.2%）。不同基因型組的Pd（心理病理性偏離）量表T分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝7.698，P＝0.001）；其中，純合子C／C和T／T基因型的神經(jīng)性厭食患者量表T分高于中國(guó)常模（60），且純合子C／C和T／T基因型Pd量表T分明顯高于雜合子T／C基因型的Pd量表T分（P1＝0.001；P2＝0.005）。見(jiàn)表1。

2.2 MMPI各量表分高分組與低分組5-HTR2A102T／C多態(tài)基因型分布的差異 按照中國(guó)常模［12］，MMPI量表T分≥60分，定義為高分組，T分＜60，定義為低分組，按照此標(biāo)準(zhǔn)，每一臨床量表均劃分為高分組和低分組，比較兩組基因型分布的差異，詳見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，Pd（心理病理性偏離）、Pa（偏執(zhí)）和Sc（精神分裂）三個(gè)量表高分組與低分組基因型分布均存在差異，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P1＝0.019；P2＝0.012；P3＝0.044）。其中，Pd（心理病理性偏離）量表一項(xiàng)，高分組中純合子C／C和T／T基因型的比率（59.6%）明顯高于低分組（32.0%）。

3 討論

人格是個(gè)體在遺傳素質(zhì)的基礎(chǔ)上，通過(guò)與后天環(huán)境的相互作用而形成的相對(duì)穩(wěn)定的和獨(dú)特的心理行為模式，它影響著神經(jīng)性厭食的發(fā)病、癥狀表現(xiàn)、病程、治療效果和預(yù)后［15－16］。在研究神經(jīng)性厭食這個(gè)復(fù)雜的異質(zhì)性疾病時(shí)，采用人格內(nèi)表型將比神經(jīng)性厭食這一總體表型更有意義［14］。本研究采用臨床常用的MMPI［12］評(píng)估患者的人格特征，研究神經(jīng)性厭食5-HT2A受體基因102T／C多態(tài)性與人格特征之間的關(guān)系，尋找神經(jīng)性厭食的人格內(nèi)表型。

國(guó)外研究已發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)性厭食急性期的病人在MMPI各量表中，Pd（心理病理性偏離）、D（抑郁）和 Sc（精神分裂癥）等量表分值明顯增高［17－18］。本研究組前期對(duì)神經(jīng)性厭食MMPI的研究發(fā)現(xiàn)，所有量表中T分最高點(diǎn)和次高點(diǎn)分別為精神病態(tài)（Pd）（63.79±11.17）和抑郁（D）（61.00±12.82），Pd和D量表T分不僅高于中國(guó)常模（60），而且顯著高于正常對(duì)照組，支持國(guó)外結(jié)果；MMPI剖析圖兩點(diǎn)編碼呈現(xiàn)24／42編碼，表明神經(jīng)性厭食患者有其特定的人格特征，他們?nèi)烁癫怀墒欤龅酵獠繂?wèn)題時(shí)，往往表現(xiàn)出情境性抑郁。

本研究結(jié)果顯示，5-HT2A102T／C多態(tài)性三種基因型的Pd量表T分存在的顯著性差異；純合子C／C和T／T基因型的神經(jīng)性厭食患者 Pd量表 T分均高于中國(guó)常模（60），且均顯著高于雜合子T／C基因型的Pd量表T分。此外，Pd量表T分高分組與低組基因型分布也存在顯著性差異，高分組（T分≥60分）中純合子C／C和T／T基因型的比率（59.6%）明顯高于低分組（32.0%）。

表1 5-HT2A102T／C多態(tài)三種基因型MMPI各量表T分比較±s）

表1 5-HT2A102T／C多態(tài)三種基因型MMPI各量表T分比較±s）

1）與T／C基因型和T／T基因型相比，經(jīng)MANOVA檢驗(yàn)，P＜0.012）與T／C基因型相比，經(jīng)LSD法進(jìn)行兩兩比較，P＜0.01

基因型C／C T／C T／T n 23 57 27 L 45.8±8.5 45.2±10.1 43.2±10.8 F 51.8±16.6 48.8±11.4 52.6±10.5 K 50.8±9.7 52.2±11.1 50.6±11.9 Hs 52.9±9.7 53.9±11.0 57.7±11.4 D 61.2±13.4 58.0±14.9 58.4±13.4 Hy 56.7±9.4 56.7±10.3 60.0±10.9 Pd 67.3±12.71）2）58.2±9.8 65.8±12.72）基因型C／C T／C T／T n 23 57 27 Mf 39.1±10.3 38.9±12.0 43.0±13.1 Pa 55.8±13.5 52.8±9.5 58.8±12.4 Pt 55.8±12.2 51.8±12.7 56.4±12.2 Sc 53.7±13.4 49.5±11.7 55.9±10.6 Ma 53.5±11.0 52.8±10.0 56.2±10.2 Si 49.4±16.8 46.6±14.9 46.9±12.6

表2 MMPI各量表分高分組與低分組基因型分布比較［n（%）］

上述結(jié)果提示MMPI中Pd量表T分是神經(jīng)性厭食最可能的人格內(nèi)表型。Pd分?jǐn)?shù)升高，表明患者常表現(xiàn)為沖動(dòng)及反社會(huì)，他們易怒、沖動(dòng)、情感膚淺和說(shuō)話不算數(shù)，與社會(huì)格格不入，總是不顧社會(huì)的規(guī)范和習(xí)俗，特別無(wú)視權(quán)威地位，對(duì)權(quán)威形象表示不滿和敵意，存在反社會(huì)的行為和態(tài)度，但這些行為并不一定明顯表現(xiàn)出來(lái)，而可能指向本人的內(nèi)部世界；患者也可能有一種自我完美無(wú)缺和自我陶醉的感覺(jué)，而且他們用這些個(gè)人標(biāo)準(zhǔn)作為忽視社會(huì)規(guī)范的一種合理解釋［12］。上述對(duì)Pd量表高分的描述，完全符合心理咨詢與心理治療中發(fā)現(xiàn)的部分神經(jīng)性厭食患者的心理特征。

本研究結(jié)果支持近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)的5-HT2A受體基因單核苷酸多態(tài)性可調(diào)節(jié)人格特性的結(jié)論［19］。5-HT2A102T／C多態(tài)性不同基因型的人，對(duì)人格形成過(guò)程中遭遇的環(huán)境條件的敏感性可能不同［20］，從而出現(xiàn)不同的人格特性（易感人格特性），如純合子C／C或T／T基因型的人易形成Pd等易感人格特性，這些人格特性使得年輕女性在一定的社會(huì)心理因素作用下易患神經(jīng)性厭食。

神經(jīng)性厭食的人格內(nèi)表型——Pd的初步提出，將有助于臨床上對(duì)神經(jīng)性厭食患者M(jìn)MPI的Pd量表進(jìn)行關(guān)注，并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本加以驗(yàn)證，為未來(lái)神經(jīng)性厭食的分子遺傳學(xué)研究提供更同質(zhì)的樣本，從而更好地研究神經(jīng)性厭食的病理機(jī)制。

不過(guò)，本研究存在一些局限性，由于女性神經(jīng)性厭食的患病率低，僅有0.5～3.7%［1］，使得本研究樣本量偏小；神經(jīng)性厭食患者的MMPI人格測(cè)試均是在患病后測(cè)量的，不一定能代表病前人格。未來(lái)將繼續(xù)收集樣本擴(kuò)大樣本量，以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論，并在有足夠樣本量的前提下，排除病程長(zhǎng)的患者（如病程超過(guò)一年者）以排除疾病的慢性化造成的人格改變，將更能反映出患者本身的人格。

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（責(zé)任編輯：文飛）

* 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（上海 200030）

通迅作者（E-mail：chenjue2088＠yahoo.com.cn）

【中圖分類號(hào)】R749.7

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

收稿日期：（2012－12－20）

doi：10.3969／j.issn.1002－0152.2012.08.003

基金項(xiàng)目：☆上海市衛(wèi)生局科研基金（編號(hào)：2008097）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院科技基金項(xiàng)目 （編號(hào)：YZ1051）；國(guó)家臨床重點(diǎn)專科－上海市精神衛(wèi)生中心（編號(hào)：衛(wèi)生部醫(yī)政司2011-873）

An study on the association between 5-HT2A receptor gene polymorphism and personality traits in patients with anorexia nervosa.

CHEN Jue，YU Shunying，JIA Xiuzhen，ZHANG Ran，YUAN Aihua，QIAN Yiping，YU Yiping， WANG Zhen， JIANG Wenhui， XIAO Zeping， ZHANG Mingdao.Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China.Tel：021－64387250－3553.

【Abstract】Objective To explore the relationship between 5-HT2A102T／C polymorphism and personality traits in patients with anorexia nervosa.Methods The Multiplex SNaPshot SNP genotyping technique was used to analyze the genotypes of 5-HT2A102T／C polymorphism and Minnesoda Multiphasic Personality Inventory （MMPI） was applied to measure the personality traits in 107 Chinese Han patients with anorexia nervosa.Results There were significant differences in the Pd（Psychopathic Deviate）T scores among the three genotype subgroups，i.e.C／C，T／T and T／C subgroup， of 5-HT2A102T／C polymorphism （F＝7.698， P＝0.001）.The Pd T scores was significantly higher in the homozygote genotype of both C／C and T／T （67.3±12.7； 65.8±12.7）than in either normal controls or in heterozygote genotype of T／C （58.2±9.8）（P＝0.001 and P＝0.005， respectively）.Conclusions 5-HT2A102T／C polymorphism is probably related with the susceptive personality traits of anorexia nervosa.The Pd T score of MMPI is the probable personality endophenotype in anorexia nervosa.

【Key words】Anorexia nervosa Serotonin 2A receptor Gene polymorphism Personality trait Endophenotype