糖代謝紊亂致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制進(jìn)展

王 臻，陸利民

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院生理與病理生理系，上海200032)

糖尿病患者的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞(glomerular endothelial cells，GECs)長(zhǎng)期在高糖刺激下，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycocylation end products，AGEs)及一氧化氮(nitric oxide，NO)等多種細(xì)胞因子的水平發(fā)生改變，內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)環(huán)境失衡，隨之內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率增加和微量蛋白尿，隨著病程的延長(zhǎng)，細(xì)胞因子的異常水平和長(zhǎng)期刺激會(huì)使內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能受到嚴(yán)重?fù)p傷，出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)功能障礙，最終出現(xiàn)腎功能不全。

1 血管緊張素Ⅱ

非特異性炎性反應(yīng)是糖尿病時(shí)血管損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，AngⅡ是導(dǎo)致血管非特異炎性反應(yīng)發(fā)生的重要原因。糖尿病時(shí)，腎臟局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)被激活，AngⅡ生成增多。AngⅡ能刺激核因子-κB(Nuclear factor κB，NF-κB)的表達(dá)，通過(guò) NF-κB 刺激 GECs上的單核細(xì)胞趨化蛋白-1以及T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(regulated on activation in normal T-cell expressed and secreted，RANTES)等多種參與炎性反應(yīng)的物質(zhì)增多［1－2］，還通過(guò) P38 MAP激酶增加了內(nèi)皮細(xì)胞的通透性［3］。大鼠腹腔注射 AngⅡ后，腎小球分泌RANTES明顯增加，炎性因子浸潤(rùn)到內(nèi)皮細(xì)胞后，會(huì)引起蛋白尿、腎小球的增大、TGF-β、AGEs及College IV的明顯表達(dá)［2］。AngⅡ可以通過(guò)時(shí)間和劑量依賴性增加轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1，膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1的蛋白表達(dá)，從而改變鐵的代謝。鐵離子是氧化應(yīng)激的必須成分，內(nèi)皮細(xì)胞給予AngⅡ和90%轉(zhuǎn)鐵蛋白處理后，羥自由基聚集［4］，提示AngⅡ還可以通過(guò)ROS引起GECs的損傷。

2 內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

糖尿病大鼠與糖尿病小鼠腎臟中的VEGF水平均是升高的。VEGF生……