幽門螺桿菌感染治療現狀與展望

胡伏蓮

北京大學第一醫院消化內科，北京 100034

述評

幽門螺桿菌感染治療現狀與展望

胡伏蓮

北京大學第一醫院消化內科，北京 100034

隨著時間的變遷，幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)對常用抗生素的耐藥率逐漸增加，其根除率逐漸下降。四聯療法已成為當前治療H.pylori的主要一線方案，另外歐州MaastrichtIV共識意見中還推薦了序貫療法和伴同療法。在H.pylori對常用抗生素耐藥的情況下，對于如何提高H.pylori根除率，我國H.pylori學者正在進行H.pylori治療新路徑探索:(1)三聯(或四聯)聯合中藥治療;(2)三聯(或四聯)聯合益生菌治療;(3)探索口腔H.pylori對H.pylori根除治療的影響;(4)強調個體化治療。今天的新思路也許會成為明天治療H.pylori的新手段。

幽門螺桿菌;根除率;耐藥率

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)發現至今30年，30年來人們從對H.pylori的逐慚認識中已感悟出了一個十分重要的理念:H.pylori感染是一個關系到公眾健康的大問題，因為 H.pylori屬于一種傳染病，世界上沒有一種傳染病像 H.pylori一樣感染全球半數以上人口;H.pylori是一種細菌，世界上沒有一種細菌會像 H.pylori一樣誘發如此多的臨床疾病;我國是世界人口最多的國家，世界上沒有一個國家像中國一樣H.pylori感染人數之多。H.pylori感染不僅與已被確認的上胃腸道疾病:慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌及胃黏膜相關性淋巴樣組織惡性淋巴瘤密切相關，而且還涉及到許多胃腸道外多系統多學科疾病，我國屬于H.pylori高感染率國家，所以 H.pylori感染的治療一直是胃腸病工作者最關注和最熱門的研究課題。

1 H.pylori感染治療現狀

1.1 H.pylori對抗生素耐藥是H.pylori根除失敗的主要原因 H.pylori根除失敗的原因主要是由于H.pylori對常用的抗生素耐藥。中華醫學會消化病學分會H.pylori學組的一項涉及全國16個省市、20多個中心的大規模H.pylori耐藥(包括對甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林耐藥)的流行病學調查，其研究顯示［1］:H.pylori對抗生素的耐藥率為:甲硝唑50% ～100%(平均73.3%)，克拉霉素 0 ～40%(平均 23.9%)，阿莫西林0～2.7%，其耐藥率存在明顯的地區差異，提示H.pylori耐藥受地區和環境因素的影響。

一項連續10年對常用抗生素的耐藥研究顯示:甲硝唑和克拉霉素耐藥都呈逐漸上升的趨勢［2］。

為了評估抗菌素治療效果，并客觀比較不同治療方案的差異，Graham等［3］提出了一個評分系統，該系統分A、B、C、D、F五個級別:A 級(Excellent)是 ITT ＞95%;B級(Good)是ITT 90% ～94%;C級(Acceptable)是 ITT 85% ～89%;D級(Poor)是 ITT 81% ～84%;F級(Unacceptable)是ITT＜80%。目前PPI加兩種抗生素的三聯療法是全球推薦的H.pylori根除治療一線方案，多數研究結果僅接近Maastricht-Ⅲ共識意見所提出的標準(≥80%)，甚至低于這個標準，按照Graham的評分標準相差甚遠。最近的一項從1998年－2010年的關于H.pylori治療的含有113項的Meta分析顯示［4］:三聯療法的 H.pylori根除率在80%左右，但各地差異很大，由于三聯療法的H.pylori根除率顯示存在明顯的地區差異，按照Meta分析的數據及作者的觀點，目前仍不同意丟棄三聯療法。

含左氧氟沙星的三聯療法我國多中心、大樣本的研究顯示［5］:含左氧氟沙星三聯方案初治7 d的PP分析根除率(83.0%)高于標準三聯(PPI+阿莫西林+克拉霉素)的根除率(78.2%)，但差異無統計學意義。

由于四聯療法的H.pylori根除率明顯高于三聯療法［6-7］，所以作為一線治療失敗后補救治療的四聯療法已被作為一線方案，一個單中心研究顯示含鉍的四聯療法2 周 H.pylori根除率己達90%(ITT)［8］。

Maastricht IV［9］推薦的序貫療法和伴同療法，我國大樣本多中心研究的經典序貫療法的H.pylori根除率與對照組三聯療法比較并不顯示其優勢［10］，至于伴同療法，由于同時應用三種抗生素，考慮其副作用國內尚未采用。

1.2 H.pylori感染治療中存在的問題 H.pylori根除失敗的主要原因是H.pylori對常用抗生素耐藥。目前具有治療有效而副反應又小的可供選擇的抗生素很少，呋喃唑酮和四環素耐藥率雖低，但獲得困難，而且有一定副反應。阿莫西林耐藥率低，但過敏者不能用。其他的原因還包括治療不規范，沒有依照當地H.pylori對抗生素的耐藥狀況來選擇抗生素或者沒有結合病人具體情況強調個體化治療等原因。這些問題不僅導致H.pylori治療反復失敗，同時也導致越來越多的繼發耐藥。

2 如何提高H.pylori根除率—歐州共識意見

歐洲螺桿菌研究小組(EHSG)于2010年在佛羅倫薩召開了第4次Maastricht共識會議，對H.pylori感染處理指南進行了更新，來自24個國家的44位專家參加了這次共識會議。最近Gut在線刊出了Maastricht IV 共識報告［9］:內容包括 H.pylori治療適應證、診斷方法和治療方案以及胃癌的預防策略，新共識的推出為H.pylori感染的臨床處理提供了較好的指導。

關于H.pylori感染的治療。歐州共識共推薦5種方案:即標準三聯方案、含鉍四聯方案、序貫療法、伴同療法及含左氧沙星的三聯療法。

歐州共識意見對于H.pylori感染治療方案推薦，首先根據克拉霉素耐藥的地區差異而推薦了不同方案，同時推薦了對青霉素過敏者的治療方案。

(1)在克拉霉素低耐藥率地區:推薦含克拉霉素的方案作為一線經驗治療，而含鉍劑的四聯療法也是一種替代方案;如果一線方案失敗可使用含鉍劑的四聯療法或含左氧氟沙星的三聯療法作為二線方案，但應考慮到左氧氟沙星耐藥率上升的問題，二線方案治療失敗后，應盡可能根據藥敏試驗指導治療。

(2)在克拉霉素高耐藥率地區:當該地區克拉霉素耐藥率大于15%～20%時，不預先進行藥敏試驗就應該放棄含PPI-克拉霉素的三聯療法，推薦含鉍劑的四聯療法作為一線治療方案，如無鉍劑，可考慮序貫療法或伴同療法(PPI加3種抗生素);推薦含左氧氟沙星的三聯療法作為二線方案，但應考慮到左氧氟沙星耐藥率上升的問題;二線方案治療失敗后，應盡可能根據藥敏試驗指導治療。

(3)應用高劑量(2次/d)PPI可增加三聯療法的療效;將含PPI、克拉霉素三聯療法的療程從7 d延長至10～14 d可將H.pylori根除率提高5%;某些益生菌和益生元作為輔助治療在減少副作用方面顯示有益。

(4)對青霉素過敏患者，在克拉霉素低耐藥地區，可用PPI－克拉霉素－甲硝唑作為一線方案;在克拉霉素高耐藥地區，優先選用含鉍劑的四聯療法。作為補救方案，在氟喹諾酮低耐藥地區，含左氧氟沙星的方案(合用PPI和克拉霉素)可作為二線方案。

我國于今年4月在井崗山召開了第4次H.pylori感染處理共識會，新的共識即將出臺。

3 H.pylori感染治療展望—H.pylori感染治療新思路

什么是最好的H.pylori藥物，什么是最好的治療方案，除抗生素之外，是否還存在抗生素以外的其他藥物可以抑制H.pylori，這些都是近年來學者們提出的議題。

在H.pylori對常用抗生素耐藥的情況下，如何提高H.pylori根除率我們還迫切需要拓展H.pylori治療的新路徑、新方法，比如中醫中藥、益生菌在H.pylori治療中的地位和作用，口腔H.pylori對H.pylori治療的影響等。2011年8月在北京召開的“第六屆全國H.pylori感染與消化疾病診治臨床論壇”中曾將上述問題安排了一次“H.pylori治療新路徑”專題討論，這一專題受到700余名與會者的極大關注。“H.pylori治療新路徑”［11］是我們今后 H.pylori治療的研究方向。

3.1 中醫中藥在H.pylori根除治療方面的地位與作用 中醫藥是根除H.pylori的一種新選擇，國內中醫藥治療H.pylori已有許多基礎和臨床研究。中藥的體外抑菌試驗證實:某些中藥單體，黃連、黃芩、黃柏、大黃等都具有較好的抗菌活性。在臨床研究方面已有多項研究證實在三聯或四聯療法基礎上加用中藥可以明顯提高H.pylori根除率。國內幾項大的全國多中心研究顯示三聯療法聯合溫/養胃舒能夠提高根除率［12-13］。最近有一項“荊花胃康聯合三聯療法治療H.pylori的多中心臨床研究”研究表明［14］:荊花胃康聯合三聯療法無論治療H.pylori相關性胃炎還是十二指腸潰瘍，其H.pylori根除率均明顯高于標準三聯療法，與含鉍標準四聯療法相比，在非潰瘍性消化不良病人，含荊花胃康的四聯療法與含鉍劑的標準四聯法可以媲美;且對癥狀的緩解優于三聯和含鉍四聯療法。

3.2 以菌制菌—益生菌對H.pylori的抑菌作用 微生態制劑或益生菌在臨床的廣泛應用也為H.pylori感染的防治提供了新思路。近年來關于“以菌制菌”—益生菌對幽門螺桿菌抑制作用的研究國內外已有許多報道，包括體外研究以及動物實驗和臨床試驗［15］。臨床研究證實［16］:三聯療法加含乳酸菌和雙歧桿菌的AB-酸奶H.pylori根除率明顯高于單用三聯療法組(91%vs 78%，P＜0.05)，而且還可減少治療中的不良反應。一項PPI+鉍劑+克拉霉素+益生菌的治療研究顯示［17］，療程無論1周或2周都能使H.pylori根除率提高到90%以上。但何種益生菌最有效，在抗H.pylori感染中如何合理應用等還需要更多的設計嚴謹的多中心臨床研究來證實。今天“以菌制菌”的新思路也許會成為明天治療H.pylori的新手段［18］。

3.3 口腔 H.pylori感染對 H.pylori根除的影響

H.pylori根除治療失敗的原因是多方面的，除H.pylori對抗生素產生耐藥性之外，還有宿主因素、環境因素以及治療的不規范等，近年研究發現口腔H.pylori的存在也是導致H.pylori根除失敗的重要原因之一。1989年 Krajden 等［19］首次和 Ferguson 等［20］相繼從胃病患者的牙菌斑中成功分離培養出H.pylori后，推測口腔可能是H.pylori的另一個居留地，已有研究證實同一患者的口腔內和胃內的H.pylori指紋圖譜分析具有同源性［21］。人們逐漸認識到口腔H.pylori不僅是H.pylori根除失敗或復發的重要原因，也是H.pylori傳播的重要途徑。清除口腔中的H.pylori對提高H.pylori根除率、減少H.pylori的傳播具有重要意義。由于口腔中的菌斑微生物具有獨特的“生物膜”結構，常規H.pylori根除治療對口腔H.pylori治療無效。最近一項研究［22］對H.pylori根除反復失敗的患者采用雷貝拉唑+鉍劑+阿莫西林+呋喃唑酮治療10 d，同時進行口腔潔治，其結果表明:在四聯+口腔潔治的治療組H.pylori根除率(85.9%)高于單用四聯療法的對照組(75.0%)，其結果提示對多次H.pylori根除失敗者加做口腔潔治有可能提高H.pylori根除率。

3.4 個體化治療—H.pylori根除成功的關鍵 實際上對任何患者的治療，醫生都必須針對每位患者的具體情況進行。對反復治療失敗者要分析其原因，對多次治療失敗者要做藥物敏感試驗選用敏感抗生素，對多種抗生素無反應者，說明H.pylori已球形變，宜在停藥2～3個月后讓H.pylori恢復活性再進行治療。如果患者有口腔H.pylori感染，在抗H.pylori治療同時做口腔潔治有可能提高H.pylori根除率。此外，醫生如何正確認識和運用H.pylori處理的共識意見至關重要，共識只是給醫生的一個基本理念，對于治療方案的選擇并非千篇一律，具體治療是因人而異的。現在幾乎每個國家都有對H.pylori感染處理的共識意見，同一方案在不同國家或不同地區治療效果很不一樣，在接受H.pylori治療頻繁的地區或發達國家中“標準三聯療法”可能效果不甚滿意，然而對很少接受H.pylori治療的廣大農村或邊遠地區以及發展中國家應用“標準三聯療法”效果仍然是令人滿意的。發表在Lancet的一項隨機研究顯示［23］:在拉丁美洲患者中，標準三聯方案14 d的H.pylori根除率高于5 d PPI加3種抗生素的伴同療法或兩個5 d的序貫療法。H.pylori感染治療方案很多，臨床醫生如何選擇，必須結合當地H.pylori對常用抗生素的耐藥情況，尤其必須結合每位患者的具體情況進行個體化治療才是治療成功的關鍵。

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The actuality and expectation on Helicobacter pylori infection treatment

HU Fulian
Department of Gastroenterology，The First Hospital of Beijing University，Beijing，100034，China

The eradication rate of H.pylori infection has decreased as the resistance to antibiotics of H.pylori had increased gradually in recent years.Quadruple regimen has been considered as the main first line treatment strategy.The consequence and concomitant therapies were recommended by Europe Maastricht IV Consensus.There are 4Methodswhich we hope to be the new treatment strategies:(1)triple/quadruple regimen+Chinese traditional medicine;(2)triple/quadruple regimen+probiotics;(3)to investigate the effect of H.pylori in oral cavity on the eradication of H.pylori infection;(4)individual therapy.These new attempt might become the new strategy in the future.

Helicobacter pylori;Eradication rate;Antibiotic resistance

R57

A

1006－5709(2012)08－0687－04

2012-07-15

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.08.001

胡伏蓮，E-mail:hufulian@gmail.com