帕金森病伴發抑郁的研究進展☆

隨著人口老齡化進程的日益加速，帕金森病（Parkinson disease，PD）已成為老年人常見的神經變性疾病，其表現的運動癥狀（motor symptoms，MS），包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩及步態和姿勢異常等已為人們所熟知。近年來，病理學研究的進展使人們認識到PD還存在諸多非運動癥狀（non-motor symptoms，NMS），其中 PD 伴發抑郁（depression in PD，dPD）是最常見的NMS之一，在PD早期即占據著重要地位，是導致患者生活質量下降的主要因素之一，對PD的早期診斷、治療評價和預后評估具有重要意義。本文將對dPD的流行病學、發病機制、臨床評估、影像學改變及治療等方面進行綜述。

1 流行病學

抑郁作為PD最常見的NMS之一患病率較高，但因研究對象的自然狀況和診斷標準不同等原因，國內、外文獻報道的患病率差異較大，國外為 2.7％～90％，國內為 19.4％～72.8％。最近一篇系統綜述分析得出dPD的平均患病率為52％［1］，其中心境惡劣為 13％，輕度抑郁為 22％，重度抑郁為17％。dPD可發生于MS出現之前和之后。高俊華等［2］研究發現運動期前抑郁的發生率為25.3％，在所有運動期前NMS中居第2位。抑郁作為PD最常見的情感障礙之一并非單獨存在，常與焦慮、淡漠等情感障礙共存，以抑郁與焦慮共病最常見［3］。一項大型橫斷面研究顯示，PD患者抑郁和焦慮的患病率均明顯高于人口學資料及疾病負擔相匹配的對照組，且PD患者抑郁與焦慮的共病率達28％，明顯高于對照組（4％）［4］。

2 發病機制

2.1 反應性抑郁 早期研究認為，dPD繼發于運動障礙，是對軀體疾病的心因性反應，其發病機制為社會功能減退及社會地位下降導致情感障礙，主要依據是臨床觀察發現抑郁的嚴重程度與運動障礙的程度及殘疾程度呈正相關。然而，近年關于dPD相關因素的臨床研究發現，抑郁嚴重程度與客觀評價的MS的嚴重程度無明顯相關；也有研究發現，PD患者情感障礙的癥狀可出現波動，而這種波動并非與MS的波動一致。

2.2 器質性抑郁 為研究抑郁和 PD的關系，Nilsson等［5］對211245例殘疾程度相似的PD、骨關節炎及糖尿病患者進行回顧性分析，發現PD患者抑郁的發生率顯著高于其他兩組，提示dPD很可能不僅僅是對殘疾的心因性反應，而可能是中樞神經系統原發性損害的表現，是一種器質性抑郁。

目前研究認為，dPD可能與單胺能神經遞質系統以及額葉皮質的功能異常有關。Braak［6］對PD的病理學研究發現，中腦中縫核、橋腦藍斑路易小體的出現早于中腦黑質。中腦中縫核 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經元的纖維上行后與網狀結構的其他組織、大腦皮質以及邊緣系統發生廣泛接觸；腦橋藍斑是去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）能神經元的主要起源部位，神經纖維分布到前額葉皮質和邊緣系統，均與抑郁的發生密切相關，這兩組核團路易小體的出現早于中腦黑質，提示抑郁可能是PD進展過程中的一個重要階段。Braak［6］病理學研究還發現，在PD晚期，邊緣系統的多巴胺（dopamine，DA）能神經元發生變性，與MS期后抑郁有關。上述病理變化導致相關神經遞質水平及其受體表達發生改變，并被功能影像研究所證實（見下文）。

除了上述單胺類神經遞質系統外，近年研究發現，谷氨酸鹽和 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）也與 dPD 有關。谷氨酸受體主要包括 α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑丙酸（αamino-3-hydroxy-5-methylisoxazole propionic acid，AMPA）、 紅藻氨酸和 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體。研究發現，激活AMPA受體對dPD的臨床前抑郁模型發揮治療作用［7］，而抑制 NMDA 受體可減輕抑郁癥狀［8］。動物和人體實驗均表明，GABA能神經傳導可減輕抑郁和焦慮［9］，而左旋多巴治療可能通過抑制GABA的合成而加重抑郁，但GABA影響抑郁癥狀的機制仍不清楚。

3 臨床評估

3.1 臨床表現 dPD的臨床特點與抑郁癥不同，多數研究認為，dPD主要表現為情緒低落、快感缺乏、興趣減退及注意力下降等，但自罪感和自卑感相對缺乏，可有自殺觀念，但少有自殺行為。然而，研究發現PD患者在行丘腦底核的腦深部刺激術后自殺率升高，以致于自殺成為術后最常見的死亡原因［10］，機制仍不十分清楚。由于dPD的臨床表現缺乏特異性，工作主動性下降及精神運動性抑制等癥狀易與肌強直、少動及運動緩慢等MS相混淆，故常被忽略。因此，尋找對dPD進行篩查和診斷的有效工具十分重要。

3.2 神經心理學評估 目前，對dPD抑郁的神經心理學評估分為自評和專業評估兩部分。用于自評的量表操作簡單，主要用于抑郁癥狀的篩查，中以貝克抑郁問卷（Beck depression inventory，BDI）敏感性最強，以DSM-IV為標準，其信度和效度均較高，可用于篩查抑郁和藥物療效觀察［11］。

用于專業評估的工具包括漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和蒙哥馬利－伯格抑郁量表（Montgomery-As-berg depression rating scale，MADRS）。HAMD和MADRS效度較高，但篩查率較低，可能由于設置的內容較為專業，需經專業培訓后才能提高對抑郁的識別率。HAMD重點關注軀體化癥狀，因而對抑郁癥狀的評估更全面，但軀體化癥狀常與NMS重疊，故在dPD研究中應加以識別。MADRS不涉及軀體化癥狀的評估，主要用于抑郁治療效果的評價。

4 影像學特點

目前，dPD的影像學研究明顯少于抑郁癥。抑郁的發生與5-HT、NE及DA等神經遞質水平降低有關，病理學研究發現，PD患者腦干、邊緣系統中與情感相關核團的神經元明顯減少，因此，dPD影像學研究多集中在上述神經遞質水平的變化、相關核團及神經纖維結構的改變。

4.1 單光子發射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT） SPECT常用于研究中樞神經系統單胺類神經遞質的代謝，包括神經遞質轉運體的儲備情況。多數研究發現，與抑郁癥一樣，dPD以單胺類神經遞質水平降低為主要特點，從而推測dPD與抑郁癥的發病機制相似，而不僅僅是對軀體疾病的心理應激反應。Hesse等［12］發現，紋狀體單胺轉運體以DA轉運體為主，與運動有關，其儲備與H-Y分期相關；丘腦和中腦單胺轉運體以5-HT轉運體為主，與情感有關，其儲備與H-Y分期無關，其儲備的減少可能反映5-HT能神經元活動的減少，可能是dPD的潛在發病機制之一。

4.2 正電子發射計算機斷層顯像（positronon computed tomography，PET） PET常用于研究神經系統神經元的代謝，應用于dPD研究的主要有氟代多巴胺-PET（fluorodopa-PET，FDOPA-PET）和 11C-RTI-32-PET。Koerts［13］采用 FDOPA-PET 檢測紋狀體DA能神經元的活性，發現殼核和尾狀核DA能活性與dPD的癥狀，尤其與注意困難的嚴重程度呈負相關。與不伴抑郁的PD患者比較，dPD患者的邊緣系統，包括前扣帶回、丘腦、杏仁核及腹側紋狀體與11C-RTI-32的結合減弱，而11CRTI-32為DA與非腎上腺能受體結合的標記物，證實dPD與邊緣系統DA與非腎上腺能受體結合的減少有關［14］。

4.3 功能核磁共振 dPD患者單胺類神經遞質系統存在異常，研究相關解剖結構將為探討發病機制提供線索。功能核磁共振是常用于研究dPD解剖結構的重要手段。研究發現，抑郁患者的獎賞機制異常與DA能解剖區域有關，這些區域包括前額葉腹外側、眶額葉及紋狀體［15］，由此推測，PD患者DA能神經元的缺失和膠質細胞增生可導致上述結構異常，從而引起抑郁癥狀。

彌散張量成像（diffusion tensor image，DTI）是一種評價白質纖維束超微結構變化的序列，各向異性分數（fractional anisotropy，FA）是主要評價指標，已用于PD和dPD發病機制的研究。Yoshikawa等［16］發現，早期PD患者黑質-紋狀體通路的FA值即顯著降低。Li等［17］對14例dPD患者和 18例不伴抑郁的PD患者進行DTI掃描，發現dPD患者丘腦背側中部的FA值顯著下降，且與抑郁的嚴重程度呈負相關。丘腦含有DA能神經纖維，也是情感調控的重要結構，研究表明其超微結構的變化與dPD的發病機制有關。如能通過DTI發現中縫核、藍斑等與情感障礙相關的核團于PD早期則出現FA值降低，dPD發病機制的研究將有新的突破。

4.4 經顱超聲成像（transcranial sonography，TCS） 早在1992年，研究者即采用TCS發現PD患者的黑質存在高回聲，并得到后續研究的證實。近年發現，PD患者的中縫核也出現異常回聲。Walter等［18］發現dPD組出現黑質異常高回聲的比例顯著高于PD不伴抑郁組、抑郁癥組和正常對照組；并且，對于MS期前出現抑郁的PD患者，其MS出現時的年齡越小，其黑質高回聲區域的面積就越大。此外，dPD組患者中縫核出現異常低回聲。黑質和中縫核的異常回聲與DA能和5-HT能神經元的活性密切相關，進一步研究TCS異常回聲的神經生化機制將為dPD的早期診斷提供新的手段。

5 治療

對dPD患者進行治療前，首先應明確抑郁癥狀是否只發生在關期，關期相關性抑郁多為左旋多巴治療PD的并發癥，調整抗PD藥物治療方案可以緩解抑郁癥狀。在排除了關期相關性抑郁后可進行抗抑郁治療。

5.1 藥物治療 目前，dPD治療缺乏大規模臨床隨機、對照試驗，而且，已有的試驗結果存在分歧，因此缺乏循證醫學證據。2009年修訂的中國帕金森病治療指南（第二版）對于dPD的藥物治療提出可應用選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），還可加用 DA 受體激動劑。

SSRIs能抑制5-HT再攝取，已廣泛用于治療dPD。多項對照研究顯示，SSRI對dPD的療效顯著優于安慰劑組。然而，SSRI類藥物可能加重運動障礙，一項研究表明，約10％的dPD患者服藥數天至數周后出現MS惡化；但是一項舍曲林的大型研究發現，雖然部分患者震顫加重，但是UPDRS運動評分有所改善［20］。目前仍無充足證據表明SSRI類藥物的療效優于三環類藥物，但其耐受性好于三環類藥物。

在SSRIs的基礎上開發的5-HT和NE再攝取抑制劑（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）可同時抑制5-HT及NE的再攝取，部分臨床試驗顯示其對dPD有一定療效，但尚缺乏循證醫學證據。有對照研究顯示，SNRI類藥物阿托西汀對dPD癥狀無明顯影響，而對認知功能和嗜睡有顯著改 善［21］。

DA受體激動劑，尤其是普拉克索，既可進一步改善MS，也可緩解抑郁，特別是在PD早期，但尚缺乏Ⅰ類證據。研究顯示，DA受體激動劑可改善抑郁評分，但難以除外是通過改善運動障礙而影響對抑郁的評價。然而，最近一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究同時探討了普拉克索對抑郁癥狀和MS的療效，發現普拉克索對抑郁的改善主要歸因于其對抑郁癥狀的直接作用，而非得益于運動功能的改善［22］。

5.2 其他治療 心理咨詢、心理社會支持及認知行為的心理治療等盡管尚缺乏有力的循證醫學證據，但對dPD患者，特別是輕度 dPD 患者可能有益［23］。

最近，一項小樣本隨機、雙盲、安慰劑對照研究發現，給dPD患者補充ω-3脂肪酸可顯著改善抑郁癥狀［24］，其機制有待于深入研究。

對于中、重度dPD患者，除藥物治療外，還可采用重復經顱磁刺激，國外認為其具有良好的治療dPD的前景，但尚缺乏大樣本的對照研究。

綜上，抑郁是PD最常見的NMS之一，dPD作為一個肯定的MS期前NMS已成為重要的PD預警信號，并且常與其他情感障礙共病，嚴重影響患者的生活質量，因此，神經內科醫生應高度重視dPD，采用有效、可靠的篩查手段早期對其加以識別，并根據患者的實際情況實施個體化治療。目前，dPD的發病機制尚未十分明確，仍需深入研究，以推動其診斷和治療的發展。

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