靶向于癌癥治療的信號通路

丁燕 翻譯 曹志成 校對

1天津醫科大學總醫院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉移與腫瘤微環境重點實驗室；

2香港特別行政區 伊利沙伯醫院 臨床腫瘤科

癌細胞以存在多種遺傳上的改變為特征，這些變異的累積驅動正常細胞向侵襲性癌癥進展。在癌變過程中，正常細胞轉變為腫瘤細胞至少必須四到六種基因突變[1]。近年來，大量遺傳學研究以及基于新一代測序技術的全基因組測序研究豐富了我們對癌癥進展中分子機制復雜性的認識[2]。研究人員已詳盡分析了癌癥標志的概念，為描述癌癥的復雜生物學提供了有用的概念性框架[3]。以通路為基礎的功能實驗研究亦致力于識別癌癥中不同信號通路的潛在癌變，這或可為更有效的治療及更好的效果鋪砌一條道路[4]。

遺傳變異的分子系統性研究或有助于改善我們對癌細胞內信號通路網絡如何運作的了解。一項有關胰腺癌的綜合性遺傳學分析鑒定了63種遺傳變異，由這些變異確立了12個核心細胞信號通路，該12個核心信號通路在67%-100%的腫瘤中存在遺傳變異[5]。亦有研究分析斯坦福微陣列數據庫（Stanford Microarray Database）中的人類腫瘤數據，建立了一個功能性癌癥圖，該圖可將數以百計的基因表達譜轉化為相應的腫瘤特異性通路活性譜。同樣地，研究發現與腫瘤進展相關的多種通路是大多數腫瘤的共同特征。通過在通路活性水平對比腫瘤，該功能性癌癥圖或可提供不同癌癥類型間分子相似性的系統觀點[6]。

癌細胞基因組的突變影響了在細胞生長、增殖、血管新生、存活、凋亡和轉移中具有關鍵作用的信號通路。這些通路的激活可引起轉錄因子的上調，誘導細胞中的上皮-間質轉化[7]。有些信號通路對于胚胎發育至關重要，而胚胎發育在不同人類癌癥的腫瘤進展和對治療反應的變化中發揮關鍵作用，如Hedgehog和Wnt通路[8]。而有些通路的激活以及其相互作用則可增加克服耐藥性的難度，如EGFR和VEGF通路。由于缺少對致癌通路和藥物抵抗的控制，有效的治療方法仍較為缺乏。了解活化的信號通路如何提高腫瘤細胞的存活至關重要，因為這或可誘導產生靶向于化療耐藥群組的更有效治療方式[9]。因此，除了識別癌癥中的遺傳變異，一些研究已聚焦異常調節的信號通路及其在癌癥生物學的作用以及其對治療的反應。了解致癌信號通路及其機制或可為研究癌癥的治療策略提供新的機遇。

在過去的十年里，靶向治療通過特異性失活腫瘤細胞生長所需的通路革新了癌癥治療[10]。因為信號通路在癌癥形成和發展中發揮突出作用，大量研究致力于研發靶向作用于分子改變進而干擾癌癥特異性相關的信號通路的藥物[11]。其靶點包括血管新生因子、細胞表面受體、循環生長因子以及組成下游細胞內信號通路的其它分子[12]。近年來，一些用以抑制信號通路中多靶點的治療藥物已經涌現。這些多靶點藥物同時阻斷數個信號通路，可在多種腫瘤類型中發揮作用[13]。例如，舒尼替尼是一種多靶點受體賴氨酸激酶抑制劑，在治療腎細胞癌的過程中可同時抑制VEGF和PDGF通路[14]。索拉非尼則是一種同時針對B-Raf、C-Raf、VEGFR和PDGFR的多靶點激酶抑制劑，在晚期肝細胞癌的治療中具有抗血管新生和抗增殖的作用[15]。一項新近研究在三種EGFR信號通路模型中檢驗了在同一通路中應用兩種藥物作用于兩種蛋白質激酶靶標是否可產生協同作用。有趣的是，正面效應、負面效應或無效應均可觀察到，這取決于靶向作用的蛋白激酶及所采用的通路模型。然而，他們的研究結果表明了在同一通路中聯合不同的靶向藥物用以影響分子信號的可能性[16]。

另一方面，相同的靶向因子可涉及一個以上的信號通路。例如對于腫瘤血管新生來說，TGF-β和VEGF信號通路都十分重要。靶向作用于這兩個信號通路或可為癌癥患者抗血管新生治療的發展提供新的機會[17]。事實上，研究發現多個信號通路在腫瘤發生中發揮重要作用。然而，癌癥的遺傳異質性以及微環境的動態變化為設計作用于多種通路的藥物增加了困難和挑戰。一項新近研究研發了一種可雙重靶向于Waldenstrom巨球蛋白血癥中mTOR和PI3K通路的新型抑制劑NVP-BEZ235。該抑制劑通過直接靶向于腫瘤克隆以及間接通過對骨髓環境的作用發揮對癌細胞的毒性作用[18]。通過聯合不同的靶向藥物抑制多種通路也備受關注，EGFR-VEGF通路相互作用的廣泛度預示聯合靶向作用于這兩個通路的可行性，但仍需研發可抑制自分泌和細胞內信號的化合物[19]。同時亦應尋找有效的功能性生物標記物，以識別對雙重通路抑制有反應的患者群組[20]。

近年來一些關于腫瘤啟動和進展的復雜癌癥信號通路已被闡明。對信號通路逐步深入的了解正驅動靶向于特定分子事件的新一代抗癌治療的發展。由于信號通過蛋白激酶的轉播而沿著癌癥通路進行傳播，研發靶向于特定通路的蛋白激酶抑制劑或可為癌癥干預構建新的治療策略。

本專集討論了在癌癥治療中一些調節異常信號通路的特點和靶標。薈萃了一些為核心癌癥信號通路帶來新觀點的綜述性文章，包括有關VEGF、EGFR、IGF1R、Hedgehog、p53、Fas/FasL、MAPK、PI3K以及胚胎等課題，力求捕捉目前圍繞癌癥信號通路的亮點研究。鑒于該領域的快速發展，眾多有關通路研究的新進展已被選錄。我們期望它可為癌癥信號通路研究的新發現以及基于通路治療的研發提供最新指導。這些新發現和治療進步或可促進各種癌癥的臨床治療的長足進步。

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The author states no conflict of interest and has received no payment in preparation of this manuscript.

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