不同負荷劑量氯吡格雷治療ACS患者C-反應蛋白及血小板活性的變化

摘 要 目的：探討不同負荷劑量氯吡格雷對急性冠脈綜合征（ACS）患者血小板最大聚集率（mPAR）和高敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響。方法：2008年5月～2010年8月收治ACS患者60例，隨機分別選入給予300mg和600mg負荷劑量氯吡格雷組，觀察服藥前及服藥后小時、24小時、48小時以及1周血小板聚集率和高敏C反應蛋白（hs-CRP），并觀察兩組患者服藥2周內出血、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）以及白細胞減少等與氯吡格雷相關的不良反應。結果：600mg氯吡格雷組在服藥后6小時mPAR較300mg組降低明顯（P＜0.01），24小時后無統計學差異。氯吡格雷治療24小時后血清CRP濃度均顯著下降（P＜0.01），600mg組在服藥后24小時，48小時hs-CRP較300mg組降低明顯（P＜0.01）；服藥后1周則差異不顯著（P＞0.05）。住院期間，兩組嚴重出血事件發生情況差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：服用600mg氯吡格雷能產生更強的血小板抑制作用，減輕AS的炎癥反應、穩定斑塊而降低心血管事件的發生。

關鍵詞 氯吡格雷 急性冠脈綜合征 血小板聚集率 高敏C反應蛋白

目前越來越多的研究證實局部或全身慢性炎癥在粥樣硬化斑塊的發生、發展中也起到重要作用，炎癥反應的激活是造成AS斑塊不穩定的重要促發因素，在ACS的發病機制中起重要作用^［1］。抗血小板治療可明顯降低心臟事件發生率。常用的藥物為阿司匹林和氯吡格雷。目前氯吡格雷負荷量備受關注。作為炎癥標記物的CRP可能促進血栓形成和動脈粥樣硬化形成^［2］。本研究通過檢測ACS患者血清C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度，來探討氯吡格雷是否可抑制AS的炎癥反應，而穩定斑塊，改善患者預后，以及不同劑量間的差異。

資料與方法

2008年5月～2010年8月收治ACS患者60例，男40例，女20例。入選標準：符合2007年中國心血管治療指南和建議的急性冠脈綜合征的診斷標準。凡有以下情況者予以剔除：①慢性肝、腎、免疫、血液系統疾病、惡性腫瘤、感染性疾病以及誘發血栓形成的疾病（心房顫動、風濕性心瓣膜病、周圍血管疾病等）；②NYHA心功能Ⅳ級；③3個月內做過經皮腔內冠脈成形術（PCI）及冠脈搭橋術（CABG）或準備行PCI或CABG治療；④近期口服抗凝、抗血小板、止血藥以及抗炎、抗氧化藥物（如非甾體類抗炎鎮痛藥、類固醇、維生素E等）；⑤有抗凝或抗血小板藥物禁忌證。

試驗方法：患者隨機選入，入院后給予不同負荷劑量氯吡格雷組（300mg、600mg），后75mg/日，連服2周。兩組其他治療包括硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、ACEI、他汀類降脂藥物，以及降糖藥物等常規治療。兩組患者在易患因素、基礎疾病、臨床治療方面差異無統計學意義，具有可比性。患者分別于給予氯吡格雷負荷量前、給予后6小時、24小時，48小時以及1周采血測定各項檢測指標。并觀察兩組有無出血傾向、血細胞下降等不良反應。

檢測指標：mPAR測定：取3.6ml注入含有0.109mmol/L的枸椽酸鈉0.4ml的塑料試管中，離心，取上層液制得貧血小板血漿（PPP），以ADP為致聚劑，采用血液聚集儀，測定血小板最大聚集，用百分比（%）表示。

hs-CRP測定：采肘前靜脈血，用真空采血針穿刺靜脈，促凝劑加分離膠管取血2ml；采用超敏乳膠增強散射比濁法，經全自動生化分析儀測定。

不良反應：所有入選患者均完成臨床試驗，無嚴重出血及血小板、粒細胞下降發生。氯吡格雷600mg組有2例患者出現靜脈穿刺部位瘀血，自行吸收，無需停藥。

統計學分析：采用SPSS16.0統計軟件包進行統計學處理。計量資料用（X±S）表示，組內比較采用t檢驗；組間比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者在基線資料差異無統計學意義，見表1。

表1 患者基本臨床資料比較

注：兩兩比較，P均＞0.05。

不同負荷劑量氯吡格雷患者血小板最大聚集率（mPAR）結果各組服藥后后6小時、24小時，48小時以及1周mPAR均較服藥前顯著降低（P＜0.01），差異具有統計學意義。在24小時后可維持較低的抑制水平。600mg組在服藥后6小時MPAR較300mg組降低明顯（P＜0.01），但24小時后對血小板聚集的抑制與300mg組無明顯差異，見表2。

治療前兩組患者血清hs-CRP濃度無差異（P＞0.05）。氯吡格雷治療24小時后血清CRP濃度均顯著下降（P＜0.01），600mg組在服藥后24小時，48小時hs-CRP較300mg組降低明顯（P＜0.01）；服藥后1周則差異不顯著（P＞0.05），見表2。

討 論

眾多研究證實，急性冠脈綜合征患者斑塊的破裂及不穩定性與炎癥反應直接相關^［2］。實驗研究發現^［4］，在內皮血管壁存在CRP，與人類中性粒細胞緊密結合，誘導補體活化；CRP與一些細胞黏附分子有關，這些黏附分子在白細胞通過內皮壁時黏附和移行中起重要作用，此過程是粥樣硬化形成開始重要的一步。

氯吡格雷是噻吩吡啶類藥物，為血小板二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，有較強抑制血小板激活作用。氯吡格雷的活性在一定范圍內呈劑量依賴性。近年來，國外有學者報道，采用高負荷劑量氯吡格雷用于PCI術前抗血小板治療可更快抑制血小板^［5～7］，并顯現出較好的療效和安全性。

本觀察發現，ACS患者血清CRP水平顯著高于正常范圍，提示CRP可作為AS斑塊不穩定的標志。氯吡格雷臨床療效顯著，顯著降低ACS患者mPAR及CRP水平，提示氯吡格雷除抑制血小板聚集，還可通過抑制CRP等炎癥介質的生成和表達而起到抗炎和穩定斑塊的作用。阿司匹林是不影響TXA2途徑以外的血小板活化途徑，低分子肝素可阻斷凝血酶誘導的血小板聚集反應，但對ADP誘導血小板活化影響不顯著。這可能是氯吡格雷組CRP水平下降顯著優于常規治療組的原因。

參考文獻

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表2 不同負荷劑量氯吡格雷各時間點MPAR比較（%）

注：^{※>/sup>表示與服藥前比，P＜0.01；@>/sup>表示與300mg組比，P＜0.05。}

表3 不同負荷劑量氯吡格雷各時間點hs-CRP濃度（X±S）

注：^{①>/sup>表示與服藥前比，P＜0.01；②>/sup>表示與300mg組比，P＜0.05。}