原發性醛固酮增多癥的診斷進展

摘 要 原發性醛固酮增多癥（PA）是一種常見的繼發性高血壓，發病率10%～20%，與原發性高血壓相比，PA患者心、腦等靶器官損害更為嚴重，因而此類高血壓的早期診斷至關重要。PAC/PRA比值（ARR）是PA的一個敏感篩選指標，也是評價PA手術預后的指標之一。探討血漿醛固酮與腎素活性比值測定的影響因素，特別是藥物、鹽負荷和體位的影響，對提高ARR的篩查具有重要意義。對醛固酮增多癥的診斷進展進行討論。

關鍵詞 原發性醛固酮增多癥 繼發性高血壓 血漿醛固酮/腎素活性 腎上腺靜脈采血 生理鹽水試驗 卡托普利試驗

原發性醛固酮增多癥（PA），該病是1955年由Cohn首先命名的一種腎上腺疾病，是以高血壓、伴有或不伴有低血鉀、肌無力、多尿、堿血癥、醛固酮水平過高和血漿腎素活性降低為主要特征的一組癥候群。近年的研究發現，醛固酮過多是導致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損的重要危險因素。與原發性高血壓相比，PA患者心臟、腎臟等高血壓靶器官的損害更為嚴重。目前的統計資料顯示，在高血壓患者中PA的發生率0.5%～16%，平均10%，是繼發性高血壓中最常見的病因^［1，2］。

原醛的病因

原醛的病因有以下幾種類型：①腎上腺皮質腺瘤，腺瘤自主分泌醛固酮是原醛的主要病因。②腎上腺皮質球狀帶增生，又稱特發醛固酮增多癥，是原醛的另一主要原因。③糖皮質類固醇可依賴性醛固酮增多癥，或ACTH依賴性醛固酮增多癥，屬常染色體顯性遺傳。④腎上腺皮質醛固酮分泌腺癌。⑤醛固酮分泌腺瘤。⑥原發性腎上腺增多癥。⑦對腎上腺有反應的醛固酮分泌腺瘤，又稱為血管緊張素Ⅱ反應性腺瘤。⑧家族性醛固酮增多癥^［3］。

原發性醛固酮增多癥（PA）的病理生理

原醛癥的臨床表現都是因為醛固酮分泌增多而引起的。醛固酮（AS）的生理作用是儲鈉排鉀，PA當腎上腺皮質發生腺瘤或增生使醛固酮自主分泌過多時，促進腎遠曲小管對鈉離子的重吸收增加，管壁增厚，管腔內徑縮小，外周阻力增大，收縮壓與舒張壓可同時升高，血壓升高便是原醛患者伴隨的常見癥狀。

血漿醛固酮的增多，增加了腎小管對鈉的重吸收。使腎小管排泄鉀增多產生高尿鉀、低血鉀、代謝性堿中毒，這些臨床表現是原醛患者伴有的典型臨床特征。低血鉀的程度與醛固酮水平持續升高或鈉攝入量有關。疾病早期由于機體細胞向離子平衡調節，細胞內鉀的外移，可使血鉀維持在正常或正常低限。隨著病情發展，血鉀可降至3.5mmol/L以下甚至更低。一般認為，出現低血鉀是原醛后期或長病程的臨床表現，患者使用利尿劑或鈉攝入過多也會誘發低血鉀，臨床表現有相當一部分患者的血壓或血鉀始終處于正常或臨界值。血鉀正常是、非典型原醛的另一臨床表現。

原發性醛固酮增多癥的臨床表現

高血壓：醛固酮的生理作用是潴鈉排鉀，當腎上腺皮質發生腺瘤或增生使醛固酮自主分泌過多時，促進腎遠曲小管對鈉離子的重吸收增加，至總體鈉及細胞外液容量增加，及小動脈壁鈉水增加，管壁增厚，官腔內徑縮小，外周阻力增大，收縮壓與舒張壓可同時升，血壓升高便是原醛患者伴隨的常見癥狀，98%的患者伴有不同程度的高血壓。收縮壓200mmHg（41.1%），收縮壓140～199mmHg（58.9%）。由此可見對高血壓患者，特別是難治性高血壓人群進行原發性醛固酮增多癥的篩查對臨床工作有著現實的指導意義。

高尿鉀、低鉀血癥：原醛患者因醛固酮增多致腎小管排鉀增多，80%～90%患者有自發性低血鉀，血鉀正常者高鈉飲食或利尿劑可誘發低血鉀。

周期發作肌肉無力或癱瘓：周期性肌肉無力甚至癱瘓是本病的常見癥狀，也是患者自覺最突出的癥狀。輕者僅訴間歇性肌無力，嚴重者可發生呼吸肌麻痹或心律失常。發生機制是由于醛固酮增多引起細胞內鉀溢出尿鉀排出過多，致血鉀明顯降低。鉀是橫紋肌維持興奮的必要條件。當鉀降低到一定程度，肌肉無力，癱瘓癥狀就可出現。低血鉀致堿中毒，使血漿游離鈣減少，患者出現手足搐溺，指端麻木。

多飲多尿：由于醛固酮增多，使腎小管對鈉離子的重吸收減低，濃縮尿的功能降低，臨床表現為煩渴，多飲，多尿。

原發性醛固酮增多癥的分期

原醛癥在美國第六屆高血壓聯合會議報道（JNC6）的高血壓Ⅰ期（140～159/90～99mmHg），Ⅱ期（160～179/100～109mmHg）和Ⅲ期（＞180/110mmHg）高血壓患者中的患病率分別為2%、8%和13%；在定義用3種降壓藥治療后的高血壓患者其收縮壓和舒張壓分別高于140/90mmHg的抵抗性高血壓患者中，原醛癥患病率高達17%～23%。因此2008年原醛癥指南推薦，應在相對高度懷疑為原醛癥的患者中進行檢測，包括JNC7定義的Ⅰ期（160～179/100～109mmHg），Ⅱ期（＞180/110mmHg）高血壓，藥物抵抗性高血壓，高血壓伴有持續性或利尿劑引起的低鉀血癥，高血壓伴有腎上腺意外瘤，有早發高血壓或40歲以前發生腦血管意外家族史的高血壓患者。同時也推薦在原醛癥患者一級親屬的所有高血壓患者中進行原醛癥的篩查^［4］。

原發性醛固酮增多癥的診斷

ARR測定：ARR指血漿醛固酮（PAC）與血漿腎素活性（PRA）比值作為原醛癥篩查指標。1981年Hiramatsu首次采用ARR作為篩查指標，成功地從348例高血壓患者中篩查出9例醛固酮腺瘤患者。隨后，Cordon利用ARR對包括正常血鉀水平在內的高血壓人群進行篩查，結果發現該病的檢出率增加了10倍，而且，這一方法可以在血漿醛固酮水平處于正常范圍時對原發性醛固酮增多癥作出早期診斷。目前ARR作為原醛癥最常用的篩查指標，已被廣泛應用于臨床。特別是在門診開展ARR測定，可以很大程度上提高原醛癥的檢出率，使部分患者得到早期診斷和治療。測定ARR的影響因素有：①藥物：Seiler等回顧性比較了原發性高血壓人群服用降壓藥對ARR值的影響，結果卻發現常用降壓藥對PA人群的ARR無明顯影響，但是在原發性高血壓患者中，不同的降壓藥對RAS及ARR影響不同。鈣拮抗劑由于使用PAC和PRA同向升高而對ARR值影響不顯著，β-受體阻滯劑降低PRA而使ARR值明顯升高，而血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）及α受體阻滯劑對ARR沒有明顯影響。Schwartz等研究也顯示，降壓藥對ARR值的總體診斷效率沒有影響：如以高鈉飲食3～4天后24小時尿醛固酮排泄量＞14μg/24小時，PA＞15ng/dl，同時ARR比值＞20時作為診斷PA的標準，診斷原醛癥的敏感性95%，特異性75%，則ARR的診斷效率中等可靠，而停服除螺內酯以外的各類降壓藥前后的ARR的診斷效率的變化不大。目前指南推薦測定血漿醛固酮水平和血漿腎素活性前停用安體舒通，依普利酮，阿米洛利，排鉀利尿劑至少4周。停用β受體阻滯劑，ACEI，ARB和二氫吡啶類CCB降壓藥至少2周^［5］。②鉀、鈉攝入情況：機體RAS受到鉀、鈉水平的調控，不同的鈉鹽和鉀鹽攝入量可對RAS產生一定的影響。有學者比較了不同鹽負荷狀態下RAS的影響不大。對于有低鉀血癥的患者，多數研究者均建議糾正低鉀血癥后再進行ARR測定。Schwartz等比較了高血壓人群中^［6］，高鈉飲食4天后的ARR和快速靜脈注射呋塞米利尿后的ARR，發現均對ARR的特異性和敏感性無明顯影響，故認為可以在普通飲食條件下應用ARR值對PA進行篩查而無須鹽負荷。指南也僅要求進行PA篩查時患者盡量不要限制鈉鹽的攝入。③體位：ARR與體位及采血時間的選擇有密切關系。有學者比較了正常血壓人群在空腹坐位（上午9時）及立位2小時（上午11時）ARR變化，發現兩者接近，但后者變異程度較小。指南推薦應用ARR在高血壓人群中進行PA的篩查最好在上午進行，在至少保持非臥位狀態（立位，坐位或走動）2小時后，保持坐位5～15分鐘后采血。

24小時尿18-羥皮質醇：劉禮斌等報道^［7］，24小時尿18-羥皮質醇在原醛癥的診斷中有重要意義，并建立親和素-生物素酶聯免疫測定法（ABC-ELISA），此法測定的最低界限10nmol/L，穩定性、重復性均較好。正常參考值284.7～169.2nmol/24小時，與國外報道相似。且國外臨床研究發現，尿液18-羥皮質醇含量在糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥（GSH）患者中可升高至正常值的5～10倍，APA患者升高1.5～4倍，而特發性醛固酮增多癥（IHA）患者測定值與正常值相重疊。原醛癥3種主要亞型間幾乎無重疊，可用于分型診斷。

生理鹽水試驗：在瑞金醫院臨床比較常用的檢驗方法是生理鹽水試驗，此試驗方法簡便易行，首先測量直立位醛固酮水平，之后靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液500ml/小時，4小時后測量臥位醛固酮水平。試驗最后，若不能將醛固酮水平抑制到1662pmol/L以下，則證實原醛癥的診斷成立。以此為切點對原醛癥患者進行的回顧性研究顯示，該試驗確診原醛癥的特異性和敏感性分別達到93.9%和95.4%。但由于生理鹽水試驗可導致血容量急劇增加，從而誘發高血壓危象及心力衰竭。因此，不應對有血壓控制困難，心功能不全及低鉀血癥的患者進行此項檢查。

卡托普利試驗：正常情況下，卡托普利可以抑制血管緊張素轉換酶，減少血管緊張素Ⅱ產生，即使在腎素很高的情況下，也可以抑制醛固酮分泌。但對于自主分泌醛固酮的原醛患者，卡托普利對醛固酮無明顯抑制作用。因此該方法可用于區分原醛癥和原發性高血壓。具體方法是在試驗前和口服25～50mg卡托普利2小時后分別抽血，測PA和PRA。有報道指出，正常人血醛固酮應能被抑制到低于15ng/dl（416pmol/L），PA/PRA比值應低于50ng/dl:ng/（ml·小時）或1387pmol/L:ng/（ml·小時），而且，以1400pmol/L:ng/（ml·小時）為服用卡托普利后ARR的臨界值，對原醛癥診斷敏感性可達100%，特異性83%，陽性預測值82%。有研究報道，口服25mg卡托普利后抽血測得PA＞15ng/dl或PA/PRA＞12ng/dl:ng/（ml·小時）即可認為卡托普利試驗陽性。目前臨床認為卡托普利抑制后血醛固酮＞15ng/dl即為陽性結果。此外，許多研究曾將本試驗的診斷有效性與鹽水滴注抑制試驗作比較，結果表明，原醛癥確診試驗中，卡托普利試驗和鹽水滴注抑制試驗的診斷有效性相當。且卡托普利試驗耐受性更好，在試驗過程中血壓較穩定，無驟降和驟升，適用于鹽水滴注抑制試驗禁用的患者，如嚴重高血壓和亞臨床心力衰竭患者。由于本試驗不存在鹽攝入時的個體差異，不需攝入標準化飲食，可用于門診患者，是安全，高效的確診試驗之一。但也有文獻報道稱此試驗存在假陰性，部分患者的醛固酮水平可被抑制^［8］。

2008年，由歐洲內分泌學會，歐洲高血壓學會，國際高血壓學會和日本高血壓學會共同組織制訂的《原發性醛固酮增多癥臨床診療指南》指出，所有ARR陽性患者需選擇生理鹽水試驗，口服高鈉負荷試驗，氟氫可的松抑制試驗或卡托普利試驗中的任何一項以確診或排除原醛癥。

原發性醛固酮增多癥的分型診斷

對所有定性診斷為原醛癥的患者均應做腎上腺定位檢查，以鑒別其亞型分類及定位，并除外較大腫物的腎上腺皮質癌。指南推薦腎上腺CT掃描為首選的無創性定位方法，因腎上腺瘤較小，故應采用高分辨CT連續薄層及造影劑對比增強掃描并行冠狀位及矢狀位三維重建顯像，則可發現幾毫米大小的腫瘤并提高腎上腺腺瘤的診斷陽性率。若影像學檢查未能發現明顯占位，或病灶較小不能區分腎上腺腺瘤和增生，或不明確，可選擇作AVS腎上腺靜脈采血進行PA的分型診斷，進一步明確病變的側別和性質，AVS可謂目前PA定位診斷檢查的“金標準”，其準確性和特異性大于90%。小劑量地塞米松抑制試驗及基因檢測是診斷糖皮質激素可調節性醛固酮增多癥（GRA）的主要依據。核磁共振顯像（MRI）在原醛癥亞型中對較小腺瘤的分辨率低于CT掃描，故不推薦在原醛癥中首選MRI檢查。

由于PA是一種可能治愈的疾病，有必要對高血壓人群進行PA篩查。特別是：①收縮壓，舒張壓均高于正常的青壯年；②伴有高血壓家族史，心、腦血管意外家族史；③不伴有高血脂，糖尿病，肥胖癥等代謝性疾病；④對常用的ACEI、CCB、ARB類降壓藥不敏感，甚至服用上述降壓藥后，會有胸悶、心悸、頭暈等癥狀，但是對利尿劑敏感；⑤自發性低鉀血癥的病例更應引起重視。對上述病例進行ARR測定，生理藥水試驗，卡托普利試驗，以及腎臟B超，必要時進行腎上腺薄層掃描，盡早診斷原發性醛固酮增多癥（PA），治療原發性醛固酮增多癥（PA）患者。

參考文獻

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7 劉禮斌，丁偉，陳家倫，等.24小時尿液18-羥皮質醇ABC-ELISA的建立.上海第二醫科大學學報，2002，22:101-103.

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