清開靈注射液不良反應(yīng)研究

摘 要 目的：了解清開靈注射液不良反應(yīng)類型及其發(fā)生率，確保人民群眾的用藥安全。方法：對(duì)2000～2010年國內(nèi)醫(yī)藥期刊登載的有關(guān)清開靈注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)資料進(jìn)行收集、分類，用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：清開靈注射液主要不良反應(yīng)為變態(tài)反應(yīng)，其中以過敏反應(yīng)最為常見，其他不良反應(yīng)包括發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。結(jié)論：清開靈注射液的不良反應(yīng)較多，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，有必要及時(shí)修改說明書并予以補(bǔ)充。

關(guān)鍵詞 清開靈注射液 藥品不良反應(yīng)

清開靈注射液的組成及功效：清開靈注射液是由人工牛黃、黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸、金銀花、水牛角、珍珠母、梔子和板藍(lán)根等經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)制成的注射制劑，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開竅等功效，能保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)。臨床上常用于治療熱病神昏、卒中偏癱、神志不清，亦可用于急、慢性肝炎，乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎、高熱等。

清開靈作用特點(diǎn)：①抗病毒作用強(qiáng)，對(duì)抗病毒引起的上呼吸道感染極為有效。②具有好的抗菌作用。③退熱作用顯著，對(duì)于病毒或細(xì)菌感染引起的高熱均有良好的退熱作用，尤其對(duì)病毒感染引起的高熱持續(xù)不退療效更為突出。基于清開靈的以上優(yōu)點(diǎn)，使得用藥人數(shù)不斷增加，其不良反應(yīng)報(bào)道也日益增多。本研究采用收集不良反應(yīng)病例報(bào)告文獻(xiàn)的方法對(duì)既往使用過清開靈注射液住院患者的用藥安全性進(jìn)行研究，旨在調(diào)查清開靈注射液ADR的主要類型及其預(yù)防措施。

資料與方法

以“清開靈注射液”及“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫（CMCC）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫中，2000～2010年中文醫(yī)藥學(xué)期刊進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并使用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

不良事件發(fā)生狀況：收集不良反應(yīng)病例199例，其中中醫(yī)醫(yī)院病例15（7.54%），西醫(yī)醫(yī)院病例184（92.46%）。重點(diǎn)了解清開靈注射液的不良事件發(fā)生及其相關(guān)情況，見表1。

表1 不良事件發(fā)生狀況

患者的性別、年齡構(gòu)成情況：199例不良反應(yīng)中用藥患者年齡18個(gè)月～85歲。在使用清開靈注射液的患者中，各年齡段的男女比例基本相近，未成年患者和超過60歲以上患者占患者總數(shù)的29.15%。中青年患者最多，占總數(shù)的47.74%。從整個(gè)統(tǒng)計(jì)情況來看，在用藥過程中男性發(fā)生不良反應(yīng)的概率＞女性。患者性別和年齡分布可以看出，見表2。

不良反應(yīng)患者以中青年最多（發(fā)生率47.74%），未成年人患者次之（發(fā)生率21.11%），這可能與患者個(gè)體差異有關(guān)。不同的個(gè)體在性別、年齡、生理、病理狀態(tài)，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)等方面存在著差異，故對(duì)藥物不良反應(yīng)的敏感性是不同的。兒童因其生理狀態(tài)與成人有別，一般抵抗力低下、臟器發(fā)育不完全其功能不完善，對(duì)藥物代謝能力降低，往往藥物不良反應(yīng)發(fā)生率較高，易發(fā)生中毒和過敏反應(yīng)。

不良事件的發(fā)生分布情況：199例不良反應(yīng)主要來自15個(gè)省市的報(bào)表（72%），其他各省市僅占28%，這一數(shù)據(jù)說明我國的ADR報(bào)告制度尚處于起步階段，需要更多更詳細(xì)的資料來完善，見表3。

ADR事件類型及發(fā)生率：從清開靈注射劑的不良反應(yīng)類型及發(fā)生率可以看出，不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)、過敏性休克、蕁麻疹、皮疹）最為常見，另外還有胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、發(fā)熱、心腦血管反應(yīng)（胸悶、心悸）、呼吸系統(tǒng)不良發(fā)應(yīng)（呼吸困難、哮喘、干咳、咳嗽）、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)以及其他不良反應(yīng)（血小板減少、白細(xì)胞減少），見表4。

討 論

清開靈ADR的主要類型及相關(guān)因素分析：藥物因素：本文發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)中變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)和過敏性休克）最常見，其原因可能與藥物本身所含的有效成分有關(guān)。中藥注射劑成分復(fù)雜，其中普遍含有綠原酸成分。綠原酸具有較強(qiáng)的致敏性，尤其在金銀花、茵陳、魚腥草、梔子等清熱解毒類中藥中含量較高。牛黃、水牛角提取物含有的異體蛋白質(zhì)在體內(nèi)會(huì)激發(fā)某些敏感抗體而引起過敏反應(yīng)。清開靈同時(shí)含綠原酸和動(dòng)物蛋白，使得在使用清開靈注射劑時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的概率增大^［1］。

患者因素：此外不良反應(yīng)的發(fā)生與患者自身體質(zhì)有關(guān)。不同的個(gè)體在性別、年齡、生理、病理狀態(tài)，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)等方面存在著差異，故對(duì)藥物不良反應(yīng)的敏感性是不同的。過敏體質(zhì)患者較一般患者更易發(fā)生不良反應(yīng)。蔡皓東對(duì)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)分析后表明^［2］，過敏體質(zhì)患者發(fā)生過敏反應(yīng)的機(jī)會(huì)較無過敏史的患者高4～10倍。

分析199例不良反應(yīng)，可以看出未成年人患者（發(fā)生率21.11%）發(fā)生不良反應(yīng)概率僅次于中青年患者（47.74%）。這與嬰幼兒各器官尚未發(fā)育完善，藥物在體內(nèi)吸收、分布、代射、排泄與成人不同，對(duì)藥物更為敏感有關(guān)。此外，老年人也容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，老年人身體各臟器生理功能活動(dòng)衰退，使之藥物在體內(nèi)的代謝速率減慢，從而出現(xiàn)不良反應(yīng)幾率增加。謝紫薇及張蓉對(duì)中藥注射劑引起不良反應(yīng)的患者年齡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)^［3，4］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)60歲以上未成年人和老人不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

合并用藥：本文發(fā)現(xiàn)一些ADR病例與合并用藥有關(guān)，多藥合用是導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要原因之一。至今中藥注射劑與其他藥物的配伍尚屬科研空白，因此應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書要求盡量單獨(dú)使用，不宜與其他藥物在同一容器中混合使用。清開靈與青霉素合用引起過敏性休克，與阿米卡星及維生素B₆配伍會(huì)產(chǎn)生沉淀^［5］。

藥物劑量與滴速：清開靈注射液的靜脈滴注速度過快也是發(fā)生不良反應(yīng)的一個(gè)重要困素。臨床應(yīng)用中藥注射劑時(shí)滴速過快或用藥劑量過大或濃度過高，均可使瞬間進(jìn)入靜脈的藥物過多而引起一系列藥物不良反應(yīng)，這可能也是導(dǎo)致不良反應(yīng)的重要原因之一。由于藥物的降解產(chǎn)物、生產(chǎn)過程中使用的賦形劑等都可能產(chǎn)生與過敏反應(yīng)有關(guān)的物質(zhì)。因此，如果在靜脈滴注過程中速度過快，可能導(dǎo)致單位時(shí)間內(nèi)注入人體的雜質(zhì)超過閾值，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生^［6］。查勇等研究認(rèn)為^［7］，清開靈注射液靜脈滴注時(shí)速度不要太快，應(yīng)低于20滴/分。輸液速度過快后，短時(shí)間輸入液體量過大，輸入體內(nèi)的雜質(zhì)超出人體的耐受程度，則本不會(huì)發(fā)生的輸液反應(yīng)也可能發(fā)生。王國志^［8］在分析清開靈注射劑不良反應(yīng)時(shí)指出清開靈注射液不良反應(yīng)與藥物的劑量、滴速有關(guān)。在常用劑量（20～40ml）范圍內(nèi)，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。且藥物劑量越大，濃度越高，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

預(yù)防措施：為避免不良反應(yīng)的發(fā)生，在使用清開靈注射液時(shí)要注意：①減少合并用藥，注意配伍禁忌，尤其不應(yīng)與抗生素類藥物混合應(yīng)用。嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，單只注射器只能抽取一種藥液。盡量不將清開靈注射液與禁忌藥物同時(shí)使用。②注意患者個(gè)人差異，用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問患者是否有過敏史，對(duì)有過敏史的患者及老人和少兒應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。建議在不影響臨床療效的前提下，對(duì)于嬰幼兒能口服或肌肉注射給藥的，要避免靜脈給藥。③注意在用藥過程中的巡視，嚴(yán)格控制注射量和輸液速度。若在用藥過程發(fā)現(xiàn)病情變化或發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)立即停止用藥。④加強(qiáng)對(duì)藥物質(zhì)量的控制。⑤加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的研究和病例報(bào)告的收集和統(tǒng)計(jì)。盡管目前99%以上的ADR報(bào)告源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但是本文顯示即使在多家醫(yī)院，仍有很多臨床醫(yī)師不能正確認(rèn)識(shí)ADR。加強(qiáng)對(duì)清開靈注射劑不良反應(yīng)發(fā)生原因的研究和分析及病例報(bào)告的收集和統(tǒng)計(jì)，尤其是配伍用藥后的毒理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)的研究，對(duì)避免發(fā)生不良反應(yīng)有著重要意義。⑥及時(shí)更新藥品使用說明書中的安全性信息。藥品使用說明書是指導(dǎo)臨床合理用藥的依據(jù)。及時(shí)更新藥品使用說明書中的安全性信息，能夠及時(shí)提醒有關(guān)人員注意藥品的安全性。尤其應(yīng)重視發(fā)熱反應(yīng)，因?yàn)榘l(fā)熱同時(shí)也是清開靈注射劑的適應(yīng)證，并且引起藥物熱的機(jī)制尚不清楚，因此病情危重者伴隨的發(fā)熱應(yīng)慎用清開靈注射劑，以免給患者帶來意外的傷害。

參考文獻(xiàn)

1 唐春燕，曾立威，董靜.301例清開靈注射液不良反應(yīng)事件分析［J］.中國藥物警戒，2009，8（6）:481.

2 蔡皓東.清開靈注射液不良反應(yīng)原因分析［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，1999，1（2）:96.

3 謝紫薇.696例中藥注射劑不良反應(yīng)分析［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2009，21（4）:324.

4 張蓉.清開靈注射劑不良反應(yīng)分析［J］.湖北中醫(yī)雜志，2006，28（10）:5l.

5 劉肖峰.清開靈注射液致過敏性休克1例［J］.新疆中醫(yī)藥，2007，25（1）:30.

6 范志珍.輸液劑致熱原反應(yīng)發(fā)生的原因探討［J］.中國廠礦醫(yī)學(xué)，1998，3:233-234.

7 查勇，趙燕，程蓉.857例清開靈注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2009，38（4）:113.

8 王志國，王丹巧，峰魏.清開靈注射液不良反應(yīng)分析［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2010，16（1）:82-84.

表2 清開靈不良反應(yīng)的性別及年齡分布

表3 各省市調(diào)查病歷分布情況

表4 不良反應(yīng)的類型及發(fā)生率