IgG4檢測在自身免疫性胰腺炎診治中的應用進展

作者單位：122500 遼寧省朝陽市凌源市中心醫院

通訊作者：李玉明

【摘要】 綜述了IgG4在自身免疫性胰腺炎（Autoimmune Pancreatitis，AIP）的診斷和治療中的臨床應用進展。資料顯示AIP患者血清IgG4水平明顯升高，相應炎癥組織中有IgG4+漿細胞浸潤，治療過程中血清IgG4水平下降及組織中大量IgG4+漿細胞浸潤減少則治療有效。治療后血清IgG4水平再度升高且組織中IgG4+漿細胞再度浸潤則預示復發且預后不良。研究認為，IgG4可作為AIP早期診斷的檢測指標之一，動態監測血清IgG4水平及組織中IgG4+漿細胞浸潤程度對AIP的療效監測、復發預測及預后判斷具有指導意義。

【關鍵詞】 IgG4； 自身免疫性胰腺炎

AIP是與自身免疫損傷相關的慢性胰腺炎癥，作為一個全新的臨床疾病獨立分型，受到越來越多的關注。爭取早期診斷與治療、預測復發與判斷預后及提高診治水平已成為近期基礎研究和臨床醫師所關注的焦點【sup】［1］【/sup】。近年來，以IgG4 作為AIP早期診斷、療效監測和預測復發的指標，在AIP診治方面開辟了一條簡便快捷、經濟實用的新途徑。

1 關于IgG4

IgG4 是免疫球蛋白IgG 的一個亞型，由漿細胞分泌，主要存在于血液中。血清中IgG4水平為0.07～0.64 g/L，占血清總 IgG的4.3%，可通過免疫散射比濁法進行檢測。此外IgG4也存在于AIP患者胰腺的炎癥組織中，通過免疫組化法可檢測到大量浸潤的IgG4+漿細胞。

2 關于AIP

2.1 定義及流行病學特征 AIP是一種自身免疫介導的胰腺慢性炎癥，是慢性胰腺炎的特殊類型，目前確切的發病機理尚不清楚。由于機體免疫功能異常導致產生針對胰腺組織的自身免疫應答，造成胰腺組織的慢性炎癥；因其 IgG4水平顯著升高，又稱為IgG4相關性胰腺炎。AIP的流行病學特征還不是很明確，多數文獻報道，AIP在慢性胰腺炎（CP）中約占5%～6%，發病率為0.82每10萬人；好發于中老年人，大部分患者年齡＞45歲，男性居多。50%的AIP患者伴有Ⅱ型糖尿病、60%的AIP患者同時合并其他自身免疫性疾病，如原發性膽汁性肝硬化、炎癥性腸病等。目前，國內的有關資料較少。

2.2 AIP的實驗室和影像學檢查

2.2.1 實驗室檢查 患者常表現為輕中度腹痛、阻塞性黃疸、低熱和體重減輕，但缺乏急性胰腺炎的嚴重腹痛癥狀【sup】［2］【/sup】。最常見的臨床癥狀是阻塞性無痛性黃疸，這是因免疫活性細胞特別是IgG4+漿細胞、CD4+和CD8+T細胞的大量浸潤，導致慢性炎癥和纖維化造成胰膽管狹窄所致，也是AIP與其他類型的胰腺炎相區別的特征性癥狀。實驗室檢查有以下表現：（1）血清γ球蛋白及IgG尤其IgG4升高；（2）血清淀粉酶正常或升高；（3）淤膽性肝功能酶異常；（4）外周血嗜酸性粒細胞升高；（5）抗乳鐵蛋白抗體（ALF）、抗碳酸酐酶-Ⅱ抗體（ACA-Ⅱ）、和抗核抗體（ANA）等自身抗體陽性；（6）血糖升高。血清IgG與γ球蛋白升高是AIP的特征性指標，陽性率約60%～70%。近年來IgG4 成為一個新的血清學檢測指標，大多數AIP患者都能檢測到IgG4的升高。Hamano等【sup】［3］【/sup】對20例AIP患者進行分析，血清 IgG4水平均明顯升高，且激素治療后IgG4顯著下降，其準確性為97%、敏感性為95%、特異性為97%。

2.2.2 組織病理學檢查 組織病理學檢查具有重要價值。AIP的病理特點為胰腺腫大或淋巴細胞，主要為漿細胞浸潤及胰腺組織纖維化，很少出現胰腺鈣化，胰管結石或假性嚢腫。組織學特點是胰腺彌漫性漿細胞浸潤、腺泡萎縮、組織間隙纖維化并可累及腹膜后胰周組織。免疫組化的表現主要為彌漫性浸潤的細胞，主要包括IgG4+漿細胞和CD4+或CD8+T淋巴細胞。除胰腺外，膽管、淋巴結、唾液腺、胃腸黏膜、肝臟、腎臟等器官組織均可見IgG4+漿細胞浸潤【sup】［4～8］【/sup】。

2.2.3 影像學檢查 典型的AIP患者，超聲波檢查、CT和MRI均可表現為胰腺彌漫性腫大，呈臘腸樣外觀，胰周可有囊狀低密度環，胰腺鈣化及嚢腫少見，內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）表現為主胰管局灶性、節段性或彌漫性狹窄，呈指壓痕，管壁不規則狹窄是AIP的特征性表現【sup】［9］【/sup】。

3 IgG4 檢測在AIP診治中的應用

3.1 IgG4在AIP的診斷及鑒別診斷中的意義

3.1.1 診斷 AIP尚無統一的診斷標準，但下列臨床特征有助于AIP的診斷【sup】［10］【/sup】。（1）血清 IgG或 IgG4水平升高；（2）出現自身抗體；（3）胰腺彌漫性腫大；（4）內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）示主胰管不規則狹窄，或伴有胰腺膽管狹窄；（5）胰腺的纖維化并存在T淋巴細胞和IgG4+漿細胞浸潤；（6）無癥狀或輕微癥狀，通常無急性胰腺炎發作；（7）鈣化及嚢腫少見；（8）與其他自身免疫性疾病相伴；（9）皮質激素治療有效。據上述臨床資料，日本、韓國和美國分別推薦了AIP的診斷標準【sup】［11］【/sup】，都將 IgG4水平升高當作標準之一，可見血清中IgG或IgG4 升高在AIP診斷中有重要意義【sup】［8］【/sup】。研究發現血清IgG4在AIP的診斷中比IgG更敏感、更特異，沒有IgG升高的AIP患者IgG4 也升高【sup】［12］【/sup】。Hamano等【sup】［3］【/sup】對20例AIP患者進行分析，血清IgG4水平均明顯升高，其診斷AIP的準確性可達97%、敏感性95%、特異性為97%。Choi等【sup】［13］【/sup】研究了35例韓國AIP患者發現IgG4＞1.4 g/L時，診斷AIP的敏感性為73%，特異性為95%。此外，組織病理學查見大量IgG4陽性漿細胞浸潤也有助于AIP的診斷。來自英國的Deheragoda 等【sup】［14］【/sup】報道，不管血清IgG4水平是否升高，AIP患者胰腺和相應的胰腺外組織中均有大量IgG4+漿細胞浸潤。Kamisawa等【sup】［15，16］【/sup】認為經胃鏡活檢發現胃黏膜有大量IgG4+漿細胞浸潤或活檢主胰管發現大量IgG4+漿細胞浸潤均可輔助診斷AIP。當血清 IgG4 水平未升高時，免疫組化染色查見胰腺和相應的胰腺外組織中大量IgG4+漿細胞浸潤是診斷AIP的重要指標，這也是診斷AIP的一個重大進展【sup】［17］【/sup】。

3.1.2 鑒別診斷 AIP應與多種疾病尤其是胰腺癌和慢性酒精性胰腺炎等鑒別，IgG4可在這方面發揮重要作用。Hirano等【sup】［18］【/sup】報道，血清IgG4在94% 的AIP患者中升高（＞1.35 g/L） 而在其他胰腺或膽道疾病中除原發性膽汁性肝硬化有升高外 （36%），全都處于正常范圍。Ghciale等【sup】［19］【/sup】研究了45例AIP患者和135例胰腺癌患者的IgG4水平，以1.4 g/L為臨界值時發現敏感性、特異性和陽性預測值分別為76%、93%和36%；而以2.8 g/L為臨界值時敏感性、特異性和陽性預測值分別為53%、99%和75%。雖然也有10% 的胰腺癌患者血清IgG4升高，但只有1%的＞2.8 g/L。Raina等【sup】［20］【/sup】的研究也發現約7%的胰腺癌患者血清IgG4＞1.35 g/L。上述文獻報道均證實了在胰腺癌患者中血清IgG升高并不普遍（10%），通常＜2.8 g/L。在病理檢查方面病損組織中IgG4+漿細胞的大量浸潤是AIP的特征性改變，在與胰腺癌或其他胰腺疾病的鑒別診斷中也是非常有價值的。Zhang等【sup】［21］【/sup】曾報道，29例AIP患者中72%（21例）病損組織中可見中等或大量（＞10/HPF） IgG4+漿細胞浸潤，而9例慢性酒精性胰腺炎患者中僅1例、25例胰腺癌患者中僅3例有此表現。

3.2 IgG4 在AIP治療監測中的意義 部分AIP患者不經治療可自行緩解，絕大多數患者無須給予針對急性胰腺炎的治療。普遍認為AIP的治療首選為糖皮質激素。口服激素治療對臨床癥狀的緩解、影像學及實驗室檢查的改善均有效。影像學檢查可見胰膽管狹窄減輕或好轉；實驗室檢查可見血清IgG4 恢復正常；組織病理學檢查僅有少量或無IgG4+漿細胞浸潤【sup】［15］【/sup】。這些反映出血清IgG4水平的降低可以作為AIP激素治療有效性的評估指標。甚至有研究者按血清中IgG4 水平將AIP分為三型：IgG4＜1.35 g/L為自行緩解型AIP；1.35 g/L＜IgG4＜10 g/L 為激素治療有效型AIP；IgG4＞10 g/L為難治型AIP【sup】［22］【/sup】。

3.3 IgG4在AIP的復發預測和預后判斷中的意義

3.3.1 復發預測 AIP激素治療效果顯著，但仍存在復發。Ghazale 等【sup】［23］【/sup】報道停止激素治療后約有53%的患者出現復發，手術治療后復發率為44%；而Frulloni【sup】［24］【/sup】報道81例AIP中僅有15例復發（19%）。預測AIP復發尚無有效指標，但有文獻報道激素治療后血清IgG4出現升高是預測AIP復發的指標之一【sup】［25］【/sup】。

3.3.2 預后判斷 由于病例較少，對AIP的認識時間較短，該病遠期預后還不清楚，因絕大多數AIP經皮質激素治療效果顯著，故其預后取決于伴發疾病如其他自身免疫性疾病或糖尿病的嚴重程度，但是IgG4 水平評判預后效果明顯。有文獻報道AIP治療后 IgG4水平不能恢復正常則極易復發且預后不良【sup】［22］【/sup】。Hirano 等【sup】［26］【/sup】分別分析了23例接受和19例未接受激素治療的AIP患者的血清IgG4水平，發現接受激素治療的患者中有6例（32%），19例未用激素治療的患者中有16例（70%）的血清IgG4水平很高（＞2.8 g/L），而這些患者的預后都不理想。此外有已診斷為AIP 的患者后來發生胰腺癌的報道【sup】［27，28］【/sup】，查其血清IgG4水平均很高。

綜上所述，IgG4 檢測在AIP診治中具有重要的應用價值，可作為診斷、鑒別診斷及激素療效評估、復發監測和預后判斷的一個重要工具。雖然進展很大，但仍有很多值得進一步探討的方面，需要以后更加深入的研究。

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（收稿日期：2011-04-13）

（本文編輯：陳丹云）