恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化臨床療效分析

劉 卉,曹祥夢,燕奎華,韓硬海

(山東省東營市勝利油田管理局勝利醫(yī)院感染病科,山東東營,257000)

失代償期乙肝肝硬化為終末期肝病,是乙肝病毒持續(xù)復(fù)制、肝炎反復(fù)發(fā)作的結(jié)果,其病情重,并發(fā)癥多,治療困難,預(yù)后較差。目前,恩替卡韋(ETV)的抗乙肝病毒作用已得到廣泛肯定,它具有快速抑制病毒復(fù)制、耐藥性低的特點,對失代償期乙肝肝硬化有較好的治療效果[1]。本院應(yīng)用ETV和阿德福韋酯(ADV)治療失代償期乙肝肝硬化患者61例,并比較2藥療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院感染科2006年1月～2009年12月門診及住院病人61例,均為失代償期乙肝肝硬化患者,且谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為31～400 U/L。慢性乙肝肝硬化診斷均符合2005年北京全國病毒性肝炎防治方案修訂的診斷標準,均有3年以上乙肝肝硬化病史,且治療前均有不同程度腹水。排除以下病例:①自身免疫性肝病;②遺傳性肝病:如肝豆?fàn)詈俗冃浴⒀　ⅵ?1-抗胰蛋白酶缺乏癥等;③2度以上肝昏迷;④有明顯心、腦、神經(jīng)、精神疾病和糖尿病血糖控制不穩(wěn)定。所有患者分為 2組:治療組31例,其中男25例,女6例,年齡 34～60歲,平均(43.5±7.9)歲;對照組30例,其中男 25例,女 5例,年齡 35～60歲,平均(44.1±8.7)歲。2組患者在性別、年齡上無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

2組病例均給予還原型谷膚甘肽、甘草酸二胺以及利尿、防治感染等綜合性治療,在腹水消退、ALT復(fù)常后停用。在上述治療基礎(chǔ)上,治療組予空腹口服恩替卡韋0.5 mg/d,用藥前后各2 h不進食,對照組給予口服阿德福韋酯10 mg/d。

1.3 觀察指標

觀察乏力、納差、厭油、尿黃、腹脹等癥狀減輕及復(fù)常情況。治療前檢查血常規(guī)、肝功能,包括總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、ALT 、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT),以及血清透明質(zhì)酸(HA)、乙肝五項標志物定量、乙肝病毒基因(HBV-DNA)以及肝臟磁共振掃描(MR)等。治療過程中開始每2周復(fù)查1次,以后每 3個月復(fù)查 1次;第 96周、144周復(fù)查HBV-DNA耐藥位點變異以早期發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)耐藥情況(中山醫(yī)科大學(xué)達安基因診斷中心檢驗);肝臟MR于治療前、第96周、第144周、196周各檢查1次。觀察各組毒副反應(yīng)并定期作隨訪。

1.4 療效判定[2]

顯效:癥狀消失,肝功能(ALT值:女<20 U/L,男<30 U/L)、HA等恢復(fù)正常,HBV-DNA陰轉(zhuǎn),HBeAg陰轉(zhuǎn)、HBeAb陽轉(zhuǎn)或 HBsAg陰轉(zhuǎn)、HBsAb陽轉(zhuǎn),隨訪期內(nèi)不復(fù)發(fā)。有效:癥狀消失或減輕,肝功能(ALT值:女<20 U/L,男<30 U/L)、HA等恢復(fù)正常或降為原來的1/3,HBV-DNA陰轉(zhuǎn),治療隨訪期內(nèi)無復(fù)發(fā)病例。無效:癥狀減輕不明顯,肝功能指標等不降低或升高。肝臟MR提示肝被膜有波浪狀、鋸齒狀回復(fù)平整,內(nèi)部結(jié)節(jié)消失,紋理好轉(zhuǎn)為好轉(zhuǎn)。肝功能改善率(%)=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療后癥狀改善情況

治療組復(fù)常天數(shù):14～20 d,平均(17.4±3.2)d,對照組復(fù)常天數(shù):30～360 d,平均(120.5±20.7)d,2組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 治療后2組肝功能指標等改善情況

治療后,患者肝功能及HA改善率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或 P<0.05),見表1。

表1 治療后肝功能指標改善情況[n(%)]

2.3 治療后2組病毒學(xué)指標改善情況

治療后治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率(100.0%)明顯高于對照組(73.3%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。2組患者乙肝五項標志物中治療組HBeAb陽轉(zhuǎn)率(38.7%)明顯高于對照組(3.3%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),其余指標變化無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

表2 治療后血清病毒學(xué)指標改善情況[n(%)]

2.4 HBV耐藥發(fā)生率

治療組耐藥發(fā)生率為0.0%(0/31);對照組為36.7%(11/30),其中5例rtA181V變異,4例rtA181T變異,2例rtN236T位點變異。

2.5 肝臟MR好轉(zhuǎn)率

治療組肝臟MR好轉(zhuǎn)率為96.8%(30/31),對照組為40%(12/30),2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.6 并發(fā)癥及毒副反應(yīng)

治療組無肝昏迷、上消化道出血、肝癌等并發(fā)癥發(fā)生,無死亡病例;對照組發(fā)生上消化道出血3例(10.0%)、肝癌 2例(6.7%)、肝昏迷 2例(6.7%),死亡1例(3.3%)。治療組隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)肺部腫瘤等特殊毒副作用;對照組出現(xiàn)明顯腹脹2例(6.7%)、頑固脫發(fā)1例(3.3%)。

3 討 論

目前在我國,慢性乙型肝炎是肝硬化的主要病因,肝硬化患者進展為肝功能失代償期和肝細胞癌的危險性逐漸增加。多數(shù)學(xué)者認為,失代償期肝硬化患者的5年生存率較低,大多數(shù)患者在出現(xiàn)腹水后2年內(nèi)因各種并發(fā)癥而死亡。研究表明,有效的抗病毒治療能降低慢性乙肝患者疾病進展的風(fēng)險。ETV治療有抗HBV指征的乙型肝炎肝硬化患者,尤其是失代償期肝硬化患者,可能需要長療程甚至終生治療,因此,相關(guān)指南均建議選擇耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物進行抗病毒治療。多項ETV臨床研究均報道ETV治療可改善患者肝臟纖維化[3-5]。對ETV的全球注冊Ⅲ期臨床研究中基線存在重度纖維化/肝硬化的亞組人群進行分析表明[6]:ETV在這些患者中耐受性良好,同時其組織學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)與血清學(xué)應(yīng)答情況與此3項研究中總體治療人群的療效相當(dāng)。ETV的長期組織學(xué)隊列研究表明[7],ETV平均治療240周,96%患者Knodell炎性壞死評分降低,平均減低6.37分;88%患者Ishak纖維化評分積分平均減低3分,提示ETV治療持續(xù)抑制病毒復(fù)制可緩解/逆轉(zhuǎn)肝纖維化/肝硬化。參照國內(nèi)外指南,ETV治療乙型肝炎肝硬化患者的適應(yīng)證為HBV-DNA陽性。患者治療需達到HBsAg消失方可考慮停藥,對于多數(shù)患者來說需終生服HBV-DNA陽性的乙型肝炎肝硬化患者,如未經(jīng)拉米夫定(LAM)治療,可選擇ETV 0.5 mg/d作為長期抗病毒治療方案之一,患者需維持治療直至HBsAg消失方可考慮停藥[8]。

本研究中治療組的癥狀復(fù)常天數(shù)明顯短于對照組,肝功能指標改善情況亦明顯優(yōu)于對照組,說明ETV可以使肝功能明顯改善。治療后治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于對照組,治療組乙肝五項標志物中HBeAb陽轉(zhuǎn)率明顯高于對照組,說明ETV可繼續(xù)抑制HBV的復(fù)制。治療后治療組肝臟MR好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組,說明恩替卡韋長期治療可以不同程度地逆轉(zhuǎn)乙型肝炎引起的肝硬化。并且,治療組未發(fā)生明顯并發(fā)癥及毒副反應(yīng),說明ETV長期治療乙型肝炎肝硬化可以減少并發(fā)癥,降低死亡率,提高病人的生活質(zhì)量。

本研究表明,ETV治療失代償期乙肝肝硬化患者的療效明確,可不同程度逆轉(zhuǎn)肝硬化,抑制病毒復(fù)制,減少并發(fā)癥,降低死亡率,提高患者生存質(zhì)量,且安全性好,毒副反應(yīng)小,適合臨床推廣應(yīng)用。

[1] 張瑞林.恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(24):59.

[2] Chu C M,Chen Y C,Tai D I,et al.Level of hepatitis B virus DNA in inactive carriers with persistently normal levels of alanine aminotransferase[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(6):535.

[3] Lai C L,Shouval D,Lok A S,et al.Entecavirversus lamivudine for patients with HbeAg-negativechroni chepatitisB[J].N Engl J Med,2006,354(10):1011.

[4] Chang T T,Gish R G,de Man R,et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2006,354(10):1001.

[5] Sherman M,Yurdaydin C,Sollano J,et al.Entecavir fort reatment of lamivudine refractory,HBeAg positive chronic Hepatitis B[J].Gastroenterology,2006,130(7):2039.

[6] Schiff E,Simsek H,Lee W M,et al.Efficacy and safety of entecavir in patients with chronic hepatitis B and advanced hepatic fibrosis or cirrhosis.Am J Gastroenterol,2008,103(11):2776.

[7] Chang T T,Liaw Y F,Wu S S,et al.Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010,52(3):886.

[8] 張武英,龍列明,馮 冰,等.拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者1年對比分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(15):71.