抗真菌藥物的臨床應用現狀和研究進展

韓軼群

近年來，由于廣譜抗生素、腎上腺皮質激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的廣泛使用，患者免疫系統功能受損，體內菌群失調，真菌感染的發病率和致死率呈明顯上升趨勢[1]。本文對抗真菌藥物的臨床應用以及新抗真菌藥物的研究進展作一綜述。

1 抗真菌藥物的臨床應用現狀

真菌感染包括淺部真菌病和深部真菌病，凡具有殺滅或抑制真菌生長或繁殖的藥物稱為抗真菌藥（antifungal agents)，其研究已有近百年的歷史。第一代以灰黃霉素為代表，20世紀30年代末從微生物發酵代謝產物中分離得到的，第一個應用于臨床，對皮膚癬菌有較強的抑制作用，但對深部真菌無效，現已停止生產和使用；另外還包括制霉菌素及兩性霉素B，均屬多烯大環內酯類，主要用于深部真菌的治療。第二代為咪唑類，主要有酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等。第三代為三唑類，包括伊曲康唑、氟康唑以及丙烯胺類的特比萘芬等。2001年上市了第一個棘白菌素類藥物卡泊芬凈。

抗真菌藥物按結構可分為抗真菌抗生素、唑類抗真菌藥、烯丙胺類抗真菌藥及其它合成抗真菌藥。對于淺部真菌感染（局限在角質層、鱗狀黏膜或角膜），主要采用局部用藥治療，但在某些情況下（如甲癬等）還需口服給藥。深部真菌感染（皮下和全身）則需全身系統用藥，有時還需聯合用藥。近年來，深部真菌感染率顯著增多，嚴重深部真菌感染的病死率呈上升趨勢。臨床目前關注的主要是深部真菌感染，應用較多的分類是根據抗真菌藥物的作用機制將其分為多烯類、唑類和棘白菌素類，下面逐一進行介紹。

1.1 多烯類 多烯類是臨床上應用最早的抗真菌藥物，其代表性藥物為兩性霉素B，該藥也成為目前評價新的抗真菌藥物的標準對照藥物。該藥通過與敏感真菌細胞膜上的固醇相結合，改變細胞膜的通透性，導致細胞內鉀離子、核苷酸和氨基酸等重要物質外漏，破壞細胞的正常代謝，抑制其生長，因而該藥對大部分真性致病菌和機會性真菌病的療效較高，尤其是毛霉菌；兩性霉素B是目前唯一有確切療效的抗真菌藥物。有報道，用其治療真菌病315例，劑量為15～50 mg/d，同時進行藥敏測定，發現抑菌濃度為0.39 mg/L，而臨床上2倍于抑菌濃度的劑量即可有效地控制真菌感染[2]。該類藥物的優點為抗真菌譜廣、抗菌活性強，缺點是不良反應危害大，包括腎毒性、肝毒性及輸液相關毒性等。因兩性霉素B不良反應的危害較大，脂質體包埋的兩性霉素B應運而生。兩性霉素B包埋后與高密度脂蛋白（HDLs）結合占優勢，被肝臟攝取后，緩慢釋放入血液，避免了直接造成器官損害。而且從腎小球濾過到達腎小管的數量減少，在腎小管上皮細胞膜上的聚積也相應減少，降低了腎毒性[3]。目前臨床上應用的兩性霉素B有4種類型,即兩性霉素B去氧膽酸鹽、兩性霉素B脂質復合體 （ABLC，abelcet）、兩性霉素 B膽固醇復合體（ABCD，amphotec，amphocil） 和 兩 性 霉 素 B 脂 質 體（AmBi2some，L2AmB）。因分子量大小、包埋顆粒等的不同，藥物的藥代動力學與生物活性有所不同，其中L2AmB的直徑小，藥代動力學參數好，肝腎毒性小，臨床應用也最廣泛。2002年發表的一項Meta分析比較了兩性霉素B與脂質體兩性霉素B的療效及毒性，發現二者在療效方面基本相當，但后者的腎毒性較低、輸液相關毒性低。但脂質體兩性霉素B也存在一些新問題，如脂質體包埋后藥物的理想治療劑量如何界定，是否存在遠期毒性，以及脂質體藥物費用昂貴等。

該類藥物還包括制霉菌素、曲古霉素、克念菌素、殺念菌素、哈霉素、那他霉素等，臨床較少使用。

1.2 唑類 現有品種包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑（rafvuconazole）和泊沙康唑（posaconazole）等。 該類藥物的作用機制為通過抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，使真菌細胞膜合成受阻，影響細胞膜的通透性而抑制其生長，并可抑制真菌孢子轉變為菌絲體。其抗菌譜和抗菌活性差異較大，部分有抗曲霉菌活性。氟康唑抗菌譜較窄，對白色念珠菌和新生隱球菌的抗菌活性較好，但對光滑念珠菌及克柔念珠菌基本無活性，對酵母菌以外的真菌也無抗菌活性。伊曲康唑對酵母菌、曲霉菌和組織胞漿菌的抗菌活性較好,對鐮刀霉菌活性較低，對毛霉菌感染無效。伏立康唑主要對念珠菌屬（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌均有較好抗菌活性，對曲霉菌療效可達到兩性霉素B水平，是各國指南中治療肺曲霉菌病的首選藥物。但對接合菌類（如毛霉菌等）亦無抗菌活性，不良反應為肝功能損害和視覺改變（約1/3患者）。Greenberg等[4]報道以泊沙康唑治療毛霉菌感染也取得較好的療效，是現有唑類抗真菌藥物中惟一具有對毛霉菌具有抗菌活性的藥物，可作為兩性霉素B無效或不能耐受時治療毛霉菌感染的替代藥物。氟康唑和伏立康唑可透過血腦屏障，在腦脊液中的濃度大約為其血藥濃度的60%左右，而伊曲康唑基本無效。該類藥物對肝腎功能有一定影響,部分患者可能會有視覺改變,表現為視敏度、視力范圍或色覺異常；另外,該類藥物通過肝臟P450酶系統代謝,可能影響其它藥物（如抗排異藥物）的代謝或受到其它藥物（如利福平）的影響，臨床工作中應盡量避免與此類藥物聯用。

1.3 棘白菌素類 棘白菌素類包括卡泊芬凈、阿尼芬凈、米卡芬凈等，代表藥物為卡泊芬凈。這類藥物可以特異性地抑制β （1，3）-D-葡聚糖的合成，從而破壞真菌細胞壁的完整性，導致真菌細胞壁的通透性改變、滲透壓消失，最終使真菌細胞溶解。人類體細胞的細胞壁中不含有β（1，3）-D-葡聚糖的成分，此類藥物在人體內的毒性反應的可能性要遠遠低于其它抗真菌藥物。該類藥物對很多耐唑類藥物的真菌具有良好的抗菌活性，且藥物與唑類無交叉耐藥性，是抗真菌藥物聯合用藥的一個基礎藥物，并同其它抗真菌藥有協同作用和增效作用。該類藥物對肝腎功能無明顯影響，對肝臟P450酶無影響，耐受性好，具有低毒高效的臨床效果。對一般情況較差，存在肝腎功能不全的真菌感染患者，尤其適用。從藥代動力學看，該類藥物半衰期長，卡泊芬凈半衰期為9～11 h，阿尼芬凈為40～50 h。卡泊芬凈除對隱球菌、接合菌等無效外，對各種念珠菌（包括對唑類藥物耐藥的光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等）、曲霉菌、組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌均有較好抗菌活性，對肺孢子菌感染也有一定的治療作用[5]。美國感染性疾病學會（IDSA）推薦卡泊芬凈可作為治療念珠菌血癥的一線藥物，對于慢性播散性念珠菌病、念珠菌心內膜炎以及黏膜念珠菌病，卡泊芬凈也是重要的替代治療藥物。對于侵襲性曲霉菌病，卡泊芬凈是重要的挽救性治療藥物，可用于一線藥物治療失敗或不能耐受的患者。2004年在Drugs發表的一項研究表明，在用于粒細胞減少發熱患者的經驗性抗真菌治療時，卡泊芬凈的臨床療效與兩性霉素B相似，但不良反應更為少見[6]。由于卡泊芬凈具有較廣的抗真菌譜和良好的耐受性，可用于經驗性抗真菌治療，是已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準的少數抗真菌治療的藥物之一。在2007年ECIL21發布的針對合并粒細胞減少的惡性腫瘤患者的經驗性抗真菌治療方案中，卡泊芬凈獲得了A級推薦。米卡芬凈 （Micafungin）由日本藤澤公司開發，于2002-12在日本上市，2005-03通過美國FDA認證，當時僅被批準用于治療食管念珠菌感染、骨髓移植及AIDS患者中性粒細胞減少癥的預防治療[7,8]。它是一種新型的半合成抗真菌藥，不僅對念珠菌屬和曲霉菌屬具有良好的抑菌活性，同時對唑類和兩性霉素B耐藥的菌株也有抑菌活性。米卡芬凈表現出很好的臨床耐受性，目前也沒有明顯的不良反應和毒副作用的報道，對兒童也可使用，臨床應用前景良好。米卡芬凈的缺點是對新型隱球菌、絲孢酵母菌、阿氏絲孢酵母菌和鐮刀菌無抗菌活性，口服生物利用度低，而它的價格也可能會限制它的使用。另外，真菌同細菌一樣,也存在生物被膜問題。已有多項試驗證實，卡泊芬凈其在治療濃度范圍內時能抑制體外和動物體內白色念珠菌形成生物被膜[9,10]，米卡芬凈也有類似作用[11]。

從目前臨床應用來看，兩性霉素B及其脂質體的抗菌譜最廣；其次是卡泊芬凈，除對隱球菌、鐮刀霉菌等療效較差外，對其它臨床常見真菌均有較好的抗菌作用；伊曲康唑和伏立康唑對念珠菌的抗菌活性優于氟康唑，對氟康唑耐藥的念珠菌也有較強的抗菌活性，二者均有抗曲霉菌活性，但對接合菌（如毛霉菌）感染均無效；氟康唑對部分念珠菌有效，對近平滑念珠菌、光滑念珠菌以及克柔念珠菌療效差，對曲霉菌和接合菌無抗菌活性。就安全性而言，卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑與兩性霉素B相比較，毒性較低，卡泊芬凈最為明顯。從藥物之間的相互作用看，兩性霉素B和卡泊芬凈的代謝與細胞色素P450酶無關，對其它藥物的代謝影響不大；而唑類藥物則相反，對其它藥物的代謝有影響。

相關研究表明，對于危及生命的侵襲性曲霉菌病患者或標準治療失敗的侵襲性曲霉菌病患者，兩性霉素B脂質制劑+棘白菌素類藥物或具有抗曲霉菌活性的三唑類藥物+棘白菌素類藥物等聯合治療方案逐漸成為新的選擇，但其有效性尚需臨床大樣本的隨機對照試驗進一步證實。

2 抗真菌藥的最新研究進展

目前各國的研究進展較快，主要體現在以下幾方面。

2.1 多烯類 近年報道的研究中的多烯類藥物有高輪烯（takan awaene）、3841 H1、H3、AB023、AB400與 TPU-0043等近10種，其中七烯大環內酯類3874 H1與H3抗真菌譜廣，活性稍強于兩性霉素B[12]。此外尚未見抗菌活性與毒性明顯優于兩性霉素B者。經過改良的兩性霉素B脂質體的腎毒性明顯減少，目前毒性更小的兩性霉素B脂質納米球（NS-718） 正在研究中[13]。 脂質體制霉菌素（1iposomal nystatin，Nyotran）能保持制霉菌素的抗真菌活性，明顯降低毒性，歐美等國正在進行Ⅲ期臨床試驗[13，14]。

2.2 唑類 目前正在研究開發中的唑類抗真菌藥物較多，簡要介紹以下幾種。Posaconazole（Sch-56592）由先靈葆雅公司開發，抗真菌活性超過氟康唑，并對曲霉菌有效，能較好透過血腦屏障，可口服給藥。Saperconazole（R-66905）由美國強生公司開發，以二氟苯基代替伊曲康唑的二氯苯基，親脂性強，對著色霉菌、隱球菌、曲霉菌等有殺菌作用，半衰期20h。由德國拜耳公司開發的Bay R 3783，抗真菌活性優于伊曲康唑，低于兩性霉素B。由羅氏研發的RO-098557,抗真菌譜廣，對曲霉菌、毛霉菌亦有很強作用。Uriach&Cia公司開發的UR-9825，抗真菌活性與伏立康唑相似，已進入Ⅱ期臨床研究[13-16]。

2.3 棘白菌素類 經過結構的修飾，已進入臨床試驗的品種有：西洛芬凈 （cilofungin，LY-121019）與阿尼芬凈（anidulafungin，LY-303366）等。西洛芬凈水溶性極低，毒性較大，已終止開發[16]。阿尼芬凈對曲霉菌屬有較強作用，抗念珠菌屬活性大大高于兩性霉素B、氟康唑及依曲康唑，口服后消除半衰期長達30h，已進入Ⅲ期臨床試驗[17]。此外，FR-901469抗念珠菌與曲霉菌活性更強，但對新型隱球菌無作用，水溶性好，正在進行結構修飾方面的研究[18]。

真菌細胞也屬于真核細胞，與哺乳動物相同，但肯定有所區別，隨著科學技術的進步，通過廣大科研人員的不懈努力，發現不同的作用靶位，篩選出選擇性更理想的抗真菌藥物。此外，中草藥的抗真菌活性越來越受到關注，尋找和利用藥用植物中天然抗真菌活性成分為母體，設計新型抗真菌藥物也是一個方向[19]。抗真菌藥物的發展方向應該是：高效、低毒、高選擇性、低成本、使用方便。

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