2型糖尿病的早期胰島素治療*

徐鳳山

(天津市紅橋區鈴鐺閣街社區衛生服務中心，天津 300121)

雖然2型糖尿病(T2DM)在口服降糖藥治療失敗后才考慮胰島素治療是公認的正確治療規范，但是目前的基礎研究和臨床實踐已經使這一觀點發生轉變，胰島素不再被認為是最后的不得已的補救治療方法。從生理學角度來看，胰島素治療在T2DM早期就開始是合理的，并且應當是完整的治療方案中的主要部分。目前，亞太地區和我國以HbA1c<6．5%，同時空腹血糖控制在4．4～6．1 mmoL/L、餐后血糖控制在 4．4～8．0 mmoL/L為治療達標。2009年，美國糖尿病協會/歐洲糖尿病學會(ADA/EASD)發表共識認為對新診斷的T2DM患者正規藥物治療3個月后若HbA1c仍>7%，可以單獨或聯用胰島素。在T2DM最初治療階段延遲使用胰島素，有患者拒絕使用和醫生未完全轉變的臨床思維兩個方面的原因，這也是臨床很難達到理想的血糖控制目標的部分因素。

1 糖尿病流行病學

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平持續增高為特征的代謝疾病群，據WHO調查結果顯示[1]：1994年世界糖尿病患者為1.2億，1997年為1.35億，2000年為1.75億，預測2010年為2.39億，2030年可達3億。我國首次糖尿病調查于1978—1979年在上海10萬人口中，發現患病率為10.12‰(標化患病率9.29‰)，1980—1981年在全國14個省30萬人口中患病率為6.09‰(標化患病率6.74‰)，當時我國有700萬糖尿病患者。1995—1997年在全國約25萬人口中又進行了一次調查，發現糖尿病和糖耐量異常各占3.5%和2.5%，患病數較15年前增長了3倍多。T2DM在糖尿病群體中占大多數，約占95%[2]。而且發病趨向低齡化，給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔，成為威脅人類健康的世界性公共衛生問題。

2 糖尿病患者胰島素使用狀況

2.1胰島素抵抗和β細胞功能的不斷衰退是糖尿病發生、發展的重要因素 有關資料[3]表明，在T2DM的發展過程中，胰島β細胞對胰島素的分泌功能決定了病情的輕重和預后。糖尿病患者胰島功能衰竭的發生遠遠早于以往人們的估計，新診斷T2DM患者中胰島功能已經下降90%，β細胞數量下降了50%[4]，而且在以后的病程中仍然逐年衰退。研究表明，胰島素抵抗貫穿于T2DM始終，在糖耐量減低或新診斷的T2DM中已達高峰，且隨著糖尿病的進展改變不明顯；而β細胞功能不足，則成為發病的必要條件。進一步在中國人群中研究表明，在進展為糖尿病的過程中，相對于胰島素抵抗的發展，胰島β細胞功能的衰退更顯著[5]。

2.2胰島素能夠恢復或逆轉胰島β細胞的功能 當臨床采用胰島素治療有明顯高血糖的T2DM患者時，臨床醫生經常發現，在血糖得到明顯改善后，如果不及時減少藥物的劑量，患者發生低血糖的危險性就會大為增加。這種現象提示在高血糖被糾正后，β細胞的功能有明顯的恢復，內源性胰島素的產生有增加的趨勢。提示采用減少β細胞分泌壓力的手段使β細胞休息后，已失去的β細胞部分功能可以恢復。國內外研究[6]認為T2DM患者早期胰島素強化治療，短期內將血糖控制在正常范圍內，保護殘存的β細胞功能，恢復第一時相胰島素分泌之后，在較長的一段時間里單純依靠飲食治療和運動治療就可以維持血糖基本正常，誘導出一個長期緩解期，最長者可達5年不需用藥[7]。因此，如果能恢復或逆轉胰島β細胞的功能，就一定能在很大程度上防止T2DM的發生并延緩其進展[8]。對初診的T2DM患者進行短期胰島素強化治療，可使患者及時回到T2DM自然病程的早期階段[9]。

2008年，控制糖尿病患者心血管危險行動(ACCORD)研究、強化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉歸(ADVANCE)研究、美國退伍軍人糖尿病研究(VADT)以及英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后10年研究結果相繼揭曉[10]，這些前瞻性的研究證實，在糖尿病早期進行強化血糖控制可使患者的大血管明顯受益，并具有長期良好的“代謝記憶效應”。在糖尿病早期，采用強化治療，可以使β細胞功能恢復到一個更好的狀態，并依靠自己的能力來維持良好的血糖控制。在ADVANCE研究中，我國入選的受試者占總數的1/3，是受試者入選最多的國家。因此，研究的結果從許多方面來看，應該說對中國的T2DM防治提供了重要依據。

T2DM的早期胰島素強化治療使相當一部分病例在數月甚至數年間免除服藥的困擾。這在某種程度上改變了糖尿病需終生服藥的傳統觀念，開創了短期治療在相當一部分病例獲較長期緩解的先例。由此胰島β細胞功能的保護和恢復應當成為今后早期糖尿病治療的重要目標。

2.3我國T2DM患者血糖控制策略存在的問題 我國HbA1c的達標率并不理想，在臨床實踐中，血糖控制不達標的情況相當普遍[11]。胰島素使用率太低，使用時間過晚是我國糖尿病治療的現狀。2003年調查的結果顯示HbA1c<6．5%的僅占11．5%，>7．5%的占38%。對青島市城區T2DM控制現狀調查顯示， 70．9l%的T2DM患者不能達到HbA1c低于6．5%的控制目標。應該使用胰島素的患者9/10未使用胰島素，胰島素的使用率僅為7．27%，在HbA1c高于7．5%的患者中接受胰島素治療者為8．7%[12]。

3 建立血糖達標的時間觀念，強化啟動胰島素治療的時機

研究表明，階梯式治療方式常常錯過了T2DM早期逆轉胰島β細胞功能不全的機會。早期使用胰島素可保護和延長β細胞功能， 逆轉糖尿病的進展成為T2DM血糖控制的合理策略。胰島素是最有效的降糖藥物，其不像口服降糖藥那樣有使用劑量的限制，無論多么嚴重的高血糖，胰島素都能把血糖控制下來。然而，在T2DM的治療中，臨床上往往習慣于將胰島素作為最終治療措施，這實際上是放棄了控制血糖最有效的武器。只有盡早啟動胰島素治療才能減輕胰島β細胞的“工作負荷”，才能盡快控制高血糖，減少β細胞凋亡，恢復β細胞分泌功能。楊文英[13]選取IMPROVETM的中國亞組人群的基線數據，入選糖尿病患者21 729例，研究發現，盡早的起始胰島素治療對盡快使血糖水平達標是有益的。

糖尿病是一種慢性病，要求在一定時間內將血糖控制在理想范圍內。目前的要求是，初診T2DM患者，應盡可能在3個月內將HbA1c降到6．5%以下[14]，如3個月不能達標，則應加用胰島素，目的是使患者的血糖在6個月內達標。應盡可能在3～4 d內使血糖水平達到正常，之后至少維持7～10 d， 以達到消除高血糖毒性、恢復胰島β細胞對葡萄糖的敏感性的目的。該方法在初診T2DM患者中，病程小于5年，超重或肥胖，空腹血糖>11．1 mmol/L，尚未正規治療的病例，病情可長期得到緩解。

近年公布的各種指南和共識，對胰島素治療啟動時機都有明確推薦，可作為臨床實踐的指導或參考。國際糖尿病聯盟(IDF)T2DM全治療指南(2005)推薦，當生活方式干預和最優化口服降糖藥物治療血糖仍不能達標時，應開始胰島素治療。我國糖尿病防治指南(2007)推薦，當生活方式干預和二甲雙胍治療HbAlc仍然≥6．5%時，獲得最佳療效的選擇是聯合胰島素治療。美國內分泌協會/美國臨床內分泌協會(ACE/AACE)診療流程圖(2007)推薦，當HbAlc>6．5%時，胰島素即可作為治療手段之一。亞太地區T2DM政策組T2DM實用目標和治療(2006)推薦，使用最大劑量口服降糖藥物但HbAlc>6．5%的患者，需要考慮使用胰島素治療。2009[15]年ADA和EASD發表共識認為對新診斷的T2DM患者正規藥物治療3個月后若HbA1c仍>7%，可以單用或聯用胰島素。可以這樣認為，當初診T2DM患者經過3個月的生活方式干預和優化的口服降糖藥物治療，血糖控制仍然不能達到該患者適宜的HbAlc目標值時，即應啟動胰島素治療。

4 全科醫師在T2DM患者早期胰島素治療中應該發揮重要作用

延遲胰島素治療的障礙來自于患者和醫生兩個方面。患者的顧慮主要是來自對注射胰島素本身和可能引起低血糖的恐懼，有時候，患者認為注射胰島素意味著糖尿病治療的失敗。臨床醫師的顧慮包括低血糖、體質量增加和錯誤地認為增加胰島素會增加心血管危險性。正確評估新診斷糖尿病患者的胰島功能和胰島素抵抗指數，選擇合適的胰島素規格、劑量，嚴密監測血糖，可根據此水平進行用藥調整，有條件者可以選擇24 h動態血糖監測，結合多種指標制定合理的強化治療方案，預防低血糖的發生。2009年ADA和EASD發表共識不僅仍強調以HbA1c作為血糖達標值，指出強調HbA1c不等于對即刻血糖水平的忽視，對用藥劑量的調整特別是胰島素劑量的調整還是根據每日空腹和餐后或睡前血糖的監測[16]。

采用胰島素治療，對醫師來說，除了讓患者了解強化治療的基本知識，還要與患者經常溝通，鼓勵其早期接受有效的胰島素治療，指導患者實施有效的糖尿病自我管理，學會怎樣使用胰島素和測定血糖，及時減少胰島素用量以避免低血糖和高血糖，還需控制飲食和運動，全科醫師必將成為這一服務領域的主要力量。

另外，早期胰島素強化治療約有半數的新診斷的糖尿病患者的病情得到長期緩解，這個緩解期是胰島素介導的血糖正常和多種危險因素解除后，β細胞功能的代償和恢復，使β細胞新生的作用，還是外源胰島素的直接作用，還有待進一步的研究。有接近半數的患者治療效果不佳， 原因尚不清楚，這些都是目前需要解決的問題。

T2DM患者在β細胞功能減退的早期，使用胰島素強化治療，短期內將血糖控制在正常范圍內，保護殘存的β細胞功能，恢復第一時相胰島素分泌之后，在較長的一段時間里單純依靠飲食治療和運動治療就可以維持血糖基本正常。社區全科醫生應該建立血糖達標的時間觀念，強化啟動胰島素治療的時機，加強實施有效的糖尿病自我管理，制定合理可行的胰島素治療計劃，在患者血糖達標的工作中，發揮特有的優勢，成為這一服務領域的主要力量。

1 陳灝珠，林果為．實用內科學．第13版．北京：人民衛生出版社，2009：1018

2 蔣曉華，何春燕，童遲琴．對T2DM患者實施健康教育的相關性研究．河北醫學，2008，14(11)：1289

3 紀立農．“β-細胞休息”概念及其在糖尿病防治中的應用．國外醫學·內分泌分冊，2003，23(3)：180

4 亞莫利臨床研究協作組.格列美脲聯合胰島素治療T2DM的多中心臨床研究.國際內分泌代謝雜志，2010，30(3)：151

5 潘長玉．T2DM強化降糖治療與預防心血管病的思考和策略．中華內分泌代謝雜志，2009，25(1)：1

6 李光偉，寧光，周智廣．T2DM早期胰島素強化治療改善胰島3細胞功能是現實還是夢想 ．中華內分泌代謝雜志，2006，22(4)：309

7 劉芳，胡文，俞偉男．T2DM患者早期胰島素強化治療.實用醫學雜志， 2010，26(9)：1661

8 鄭剛,張承宗． 以保護和延長β細胞功能為基礎的T2DM血糖控制新策略．國際內科學雜志，2009，36(5)：271

9 祝方，紀立農，韓學堯，等．短期胰島素強化治療誘導初診的T2DM患者血糖長期良好控制的臨床觀察．中國糖尿病雜志，2003，11(1)：5

10 甘精胰島素臨床研究協作組，甘精胰島素治療T2DM有效性及安全性的多中心臨床研究．國際內分泌代謝雜志,2010，30(1)：8

11 李光偉．新診斷的T2DM及其“蜜月期”．實用糖尿病雜志，2007，3(4)：3

12 孫士杰，董硯虎，紀芳，等．青島市城區T2DM控制現狀調查和分析．中國糖尿病雜志，2008，16(11)：683

13 楊文英，高妍，劉國良，等．糖尿病患者接受雙時相門冬胰島素30治療時的臨床基線情況IMPROVETM研究中國亞組結果．中國糖尿病雜志，2009，17(8)：附錄

14 陸菊明.強化血糖達標治療意識，防治糖尿病慢性并發癥． 中華全科醫師雜志，2007，6(15)：1577

15 錢榮生．ADA與EASD對T2DM高血糖處理：治療啟動與評定的新共識方案．中國糖尿病雜志，2009，17(1)：75

16 錢榮立．解析ADA/EASD2008 T2DM高血糖治療新共識．中國糖尿病雜志，2009，17(1)：73