STAT3信號(hào)通路及其腫瘤分子靶向治療的研究進(jìn)展☆

劉俊 馮學(xué)泉 王金環(huán)

腫瘤分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來(lái)逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。近年來(lái)，酪氨酸激酶(jauns kinase，JAK)-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activators of transcription，STAT)通路與腫瘤分子靶向治療的相關(guān)研究備受矚目。其中，STAT3作為JAK-STATs轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要成員，是聯(lián)系胞外信號(hào)與細(xì)胞應(yīng)答的橋梁分子，與眾多的上游及旁路信號(hào)形成網(wǎng)絡(luò)，作用于下游信號(hào)分子，參與調(diào)節(jié)腫瘤的增殖、生存、轉(zhuǎn)移、血管生成、免疫應(yīng)答等過(guò)程。下面，本文就STAT3信號(hào)通路的激活途徑、在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及腫瘤分子靶向治療研究進(jìn)展做一綜述。

1 STAT3的結(jié)構(gòu)及其信號(hào)通路

STAT3是一種具有致癌潛能的轉(zhuǎn)錄因子，未活化時(shí)位于胞漿，分子量89 kD左右，具有5個(gè)保守的結(jié)構(gòu)域:①N-端結(jié)構(gòu)域，與STAT3蛋白的二聚體化有關(guān);②DNA結(jié)合區(qū)，決定了STAT3能夠特異性的與5'-TTn4AA-3'序列相結(jié)合，從而啟動(dòng)抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1的轉(zhuǎn)錄;③連接結(jié)構(gòu)域，功能尚不明確;④SH2(Src同源區(qū)域2)/酪氨酸磷酸化位點(diǎn)區(qū)，有助于STAT3停泊于酪氨酸磷酸化的受體，而且該區(qū)還包括STAT3活化所必須的高度保守的酪氨酸殘基Y705;⑤C-末端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，在轉(zhuǎn)錄激活域內(nèi)的絲氨酸(S727)或接近C端的酪氨酸(Y705)被磷酸化后，STAT3即被激活。其中SH2區(qū)是STAT3結(jié)構(gòu)中最保守的部分，它通過(guò)識(shí)別已激活受體特定的SH2結(jié)構(gòu)域向受體方向集聚，激活JAKs家族，參與STAT3同源或異源二聚體的形成，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要功能［1］。

1.1 STAT3的激活途徑 STAT3能夠被許多配體激活，如細(xì)胞因子類(lèi) IL-6、IL-10 等，生長(zhǎng)因子類(lèi) EGF、HGF、HER2/Neu、VEGF等以及其他如EPO、GM-CSF等。當(dāng)細(xì)胞外配體與膜受體結(jié)合時(shí)引起受體亞基的多聚化，然后JAKs蛋白在受體的胞漿側(cè)募集，發(fā)生磷酸化，磷酸化的JAKs可以使STAT3通過(guò)SH2區(qū)域發(fā)生同源二聚化，這一過(guò)程促使STAT3磷酸化，活化的STAT3借助于核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白α轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，進(jìn)而與特異性核酸序列結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。不同的配體通過(guò)不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活STAT3［2］，表現(xiàn)為:①生長(zhǎng)因子類(lèi)經(jīng)RTK途徑激活STAT3。通常條件下，受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTK)激活經(jīng)典的 Ras-Raf-MEK-ERK信號(hào)通路，但是如果該通路過(guò)度活化，則會(huì)誘導(dǎo)JAK-STAT通路的激活，可能有兩種機(jī)制參與這一過(guò)程:RTK的直接激活包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)能夠引起非JAK依賴(lài)性的STAT3活化，推測(cè)此活化可能與Src激酶(SFK)有關(guān)。另為RTK/Ras通路的刺激引起MAPKs活化，MAPKs能夠特異性地將STAT3 C末端的絲氨酸727磷酸化，進(jìn)而激活STAT3。②c-Src可以直接激活STAT3。原癌蛋白c-Src是一種非受體酪氨酸激酶，它能夠不依賴(lài)于JAKs直接活化 STAT3。同時(shí)，異常激活的 c-Src蛋白依靠活化的STAT3發(fā)揮致瘤效應(yīng)，而且病毒通過(guò)c-Src蛋白引發(fā)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化也依賴(lài)于活化的STAT3［3］，因此，c-Src成為腫瘤分子治療的理想靶點(diǎn)。但最近發(fā)現(xiàn)，頭頸腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)出針對(duì)c-Src抑制劑Dasatinib的耐受，研究顯示，Dasatinib可抑制STAT3的表達(dá)，但持續(xù)作用之后STAT3卻出現(xiàn)了重新的活化，引起腫瘤細(xì)胞繼續(xù)存活，而且此過(guò)程依賴(lài)于JAKs，若Dasatinib聯(lián)合敲除STAT3，發(fā)現(xiàn)腫瘤的抑制作用得到了明顯的提高［4］，這一發(fā)現(xiàn)再次表明了c-Src通過(guò)調(diào)節(jié)STAT3的表達(dá)發(fā)揮致癌作用，并且c-Src/STAT3與JAKs/STAT3相互代償，提示聯(lián)合c-Src和STAT3的分子靶向治療可成為新的腫瘤治療途徑。③以IL-6為代表的細(xì)胞因子類(lèi)激活STAT3。作為最重要的STAT3調(diào)節(jié)物，IL-6家族包括LIF、CNTF、CT-1、Oncostatin M以及IL-27。IL-6受體由特異性的α亞基與gp130信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成。所有的家族蛋白共用gp130作為受體亞單位。IL-6刺激STAT3的活化可通過(guò)經(jīng)典的 IL-6/JAKs途徑實(shí)現(xiàn)，這一過(guò)程表現(xiàn)為:IL-6與特異性IL-6Rα亞基結(jié)合，引起 gp130同源二聚化，然后 JAKs(JAK1、JAK2、TYK2)在gp130的胞質(zhì)區(qū)交聯(lián)，引起gp130自身的酪氨酸殘基磷酸化，gp130胞質(zhì)尾區(qū)的四個(gè)酪氨酸殘基Y767、Y814、Y905及Y915磷酸化可以促進(jìn)STAT3通過(guò)SH-2而激活。另外，酪氨酸磷脂酶SHP2與gp130胞質(zhì)區(qū)近端的YxxV motif結(jié)合，導(dǎo)致人Y759或鼠Y757的磷酸化，激活SHP2-Gab-Ras-ERK-MAPK通路。同時(shí)YxxQ motif也是STAT3負(fù)性調(diào)節(jié)物SOCS3的停泊位點(diǎn)，特異性敲除Y757的小鼠Y757F(苯丙氨酸替代纈氨酸)由于SOCS3喪失停泊位點(diǎn)，不能發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)活化STAT3的作用，導(dǎo)致STAT3過(guò)度活化，從而引起炎癥以及腫瘤的發(fā)生［5］。

1.2 STAT3信號(hào)通路與其他轉(zhuǎn)錄因子、信號(hào)通路的關(guān)系 腫瘤的形成和發(fā)展是眾多致癌因子和抑癌因子相互作用的最終結(jié)果。活化的STAT3通過(guò)與其他的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，使得JAKSTAT3與其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互關(guān)聯(lián)成為網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)腫瘤的形成發(fā)展。這些轉(zhuǎn)錄因子包括 c-Jun、干擾素調(diào)節(jié)因子9(IRF9)、c-Fos、NF-KappaB、Sma、MAD 相關(guān)蛋白(SMAD)、轉(zhuǎn)錄因子 SP1、輔因子 p300、CBP、BRCA1 和 MCM5 等。

其中NF-KappaB與JAK-STAT3通路最為密切。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)中，NF-KappaB不但是過(guò)度活化的，而且與膠質(zhì)瘤的分級(jí)密切相關(guān)。TNF-α可以活化NF-KappaB，游離的NF-KappaB進(jìn)入胞核，上調(diào)許多促炎性靶向基因的轉(zhuǎn)錄，如IL-6、IL-8、MCP-1等。其中IL-6又能以自分泌或旁分泌形式活化通過(guò)經(jīng)典的IL-6/JAKs通路活化 STAT3，這樣IL-6就成為聯(lián)系STAT3和 NFKappaB的紐帶，發(fā)揮致癌作用。另外大量的與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子如 TNF-α、IL-6、IL-1β、EGF、PDGF 能夠通過(guò)JAKs-PI3K-AKT-IKK途徑激活NF-KappaB，而且在膠質(zhì)瘤中，由于抑癌基因PTEN的缺失使得喪失了對(duì)AKT的負(fù)性調(diào)節(jié)，從而在細(xì)胞外因子的刺激下，形成了一個(gè)正反饋環(huán)路，PI3K-AKT-IKK持續(xù)活化，使得NF-KappaB過(guò)度激活［6］。最近的研究也發(fā)現(xiàn)，活化的STAT3能夠通過(guò)P-300引起胞核內(nèi)NF-KappaB的乙酰化從而延長(zhǎng)NF-KappaB在胞核中的定位，促進(jìn)NF-KappaB的轉(zhuǎn)錄活性［7］。因此STAT3與NF-KappaB相互促進(jìn)，共同參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。

近年來(lái)，人們?cè)谠S多實(shí)體瘤中包括GBM、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌等發(fā)現(xiàn)了一種高表達(dá)的小分子MicroRNA-21，這種的小RNA被認(rèn)為是一種新的癌基因參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的凋亡，增殖，以及遷移等［8］，通過(guò)抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤高表達(dá)的MicroRNA-21，腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)生長(zhǎng)抑制、細(xì)胞凋亡、周期阻滯等［9］，后續(xù)的研究也發(fā)現(xiàn)，下調(diào)MicroRNA-21，會(huì)增加多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)泰素的敏感性，而且這種協(xié)同現(xiàn)象是通過(guò)抑制STAT3活化實(shí)現(xiàn)的［10］，這也說(shuō)明STAT3作為下游轉(zhuǎn)錄因子，起到了匯合眾多調(diào)節(jié)激酶和轉(zhuǎn)錄因子的作用。

2 STAT3的異常活化對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響

STAT3在多種細(xì)胞和組織中都有表達(dá)，對(duì)調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的增殖、分化、生存、凋亡均具有重要的作用。敲除了STAT3基因的純合子小鼠在胚胎期即死亡，提示STAT3在胚胎發(fā)育中起著關(guān)鍵作用;STAT3基因缺陷的T淋巴細(xì)胞喪失對(duì)IL-6刺激的增殖反應(yīng);另外，在特異性敲除STAT3基因的腸上皮細(xì)胞，不但對(duì)DSS引起的炎癥性腸病易感，而且病變的愈合速度也明顯減慢［11］。盡管STAT3對(duì)維持正常生理具有重要作用，但是在正常細(xì)胞和組織中，它的活化狀態(tài)是短暫而且被精確調(diào)控，而與正常細(xì)胞相比，由于失去了精確的負(fù)性調(diào)控，STAT3不僅在許多腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，而且在腫瘤細(xì)胞或者間質(zhì)中持續(xù)活化，因而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在腫瘤細(xì)胞中，由于負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白的抑制或缺失，加上細(xì)胞內(nèi)外因子的過(guò)度刺激，使得STAT3成為RTK/Ras/ERK、IL-6/JAKs、Src以及眾多轉(zhuǎn)錄因子，致癌蛋白匯聚的焦點(diǎn)。

2.1 STAT3抑制腫瘤細(xì)胞凋亡 STAT3通過(guò)直接上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2家族Bcl-XL、Mcl-1和Bcl-w的表達(dá)，或者間接通過(guò)誘導(dǎo)熱休克蛋白Hsp70、RegIIIβ的表達(dá)發(fā)揮其抗腫瘤細(xì)胞凋亡的特性。另外，活化的STAT3也能夠誘導(dǎo)NF-KappaB2(p100/p52)的產(chǎn)生，引起既發(fā)的抗凋亡，也有研究發(fā)現(xiàn)，活化的STAT3通過(guò)促進(jìn)與p53啟動(dòng)子的結(jié)合抑制p53基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制p53介導(dǎo)的凋亡活性［12］。

2.2 STAT3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖 STAT3通過(guò)上調(diào)cyclinB1、cdc2、c-myc、cyclinD1、c-jun和 c-fos的表達(dá)，下調(diào)細(xì)胞周期素依賴(lài)性激酶抑制物(CDKI)p21、p27的表達(dá)使得細(xì)胞快速持續(xù)通過(guò)G1/S檢測(cè)點(diǎn)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。有趣的是，盡管人們發(fā)現(xiàn)，STAT3上調(diào)cyclinD1，但是在cyclinD1高表達(dá)的HepG2細(xì)胞中，STAT3的表達(dá)受到了抑制，在人工誘導(dǎo)cyclinD1高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞中，也同樣發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)，于是推測(cè)過(guò)度活化的cyclinD1能夠負(fù)反饋的抑制STAT3活性。這也同時(shí)解釋了為什么高表達(dá)的cyclinD1有益于乳腺癌的預(yù)后［13］。

2.3 STAT3介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞血管發(fā)生和遷移 過(guò)度活化的STAT3通過(guò)增加VEGF、HIF1α的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管形成。HIF(hypoxia-inducible factor)通過(guò)與缺氧相關(guān)元件(hypoxiaresponsive element，HRE)結(jié)合［14］，促進(jìn)至少 100 個(gè)與缺氧相關(guān)的基因表達(dá)，其中最主要的就是VEGF，VEGF既可以通過(guò)IL-6等細(xì)胞因子活化STAT3直接轉(zhuǎn)錄而來(lái)，也可以間接通過(guò)缺氧誘導(dǎo)的HIFα轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生，同時(shí)在正常的星形細(xì)胞和GBM中發(fā)現(xiàn)，IL-6能夠與STAT3-SP1復(fù)合體直接相互作用促進(jìn)VEGF的產(chǎn)生［15］。

另外，活化的 STAT3能夠促進(jìn)金屬基質(zhì)蛋白酶 MMP-2、MMP-9的產(chǎn)生，分解細(xì)胞外基質(zhì)。基質(zhì)金屬蛋白酶幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分，其與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［16－17］。最新發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過(guò)toll樣受體和P38-MAPK途徑過(guò)度上調(diào)MT1-MMP的表達(dá)，從而促進(jìn)STAT3靶向轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物MMP-2的活化，實(shí)現(xiàn)膠質(zhì)瘤的侵襲［18］。

2.4 STAT3參與腫瘤細(xì)胞免疫調(diào)控 與正常的細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞在免疫特征上的變化使得機(jī)體的免疫系統(tǒng)不能及時(shí)有效的識(shí)別并殺傷之，表現(xiàn)為:低表達(dá)MHCI分子，導(dǎo)致CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)無(wú)法識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞;低表達(dá)共刺激分子CD80、CD86，不能提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào);高表達(dá)抑制性免疫因子如IL-10、TGF-β;并且在腫瘤間質(zhì)中浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)數(shù)量也是增多的，這樣腫瘤細(xì)胞能夠逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

腫瘤細(xì)胞和相關(guān)的免疫細(xì)胞均發(fā)現(xiàn)有STAT3的過(guò)度活化。STAT3參與腫瘤免疫逃逸主要涉及以下幾個(gè)方面:①大量表達(dá)抑制炎性介質(zhì)(INF-β、TNF-α、IL-6等)和炎性趨化因子(RANTES和IP-10等)，從而不能刺激固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。②上調(diào)VEGF、IL-10的表達(dá)，抑制DC的成熟和T細(xì)胞的活化。例如，發(fā)現(xiàn)負(fù)性表達(dá)STAT3的荷瘤小鼠有利于DC細(xì)胞的成熟，另外，在缺乏STAT3的造血干細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)MHCII、CD80、CD86均得以上調(diào)。③上調(diào)TGF-β，通過(guò)CD4+CD25+T細(xì)胞直接與DC細(xì)胞接觸，使得腫瘤間質(zhì)中浸潤(rùn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)數(shù)量增多，研究發(fā)現(xiàn)，選擇性敲除間質(zhì)DC和巨噬細(xì)胞STAT3基因的小鼠，浸潤(rùn)的CD4+CD25+/Foxp3+/Lag-3+Tregs數(shù)量降低，同時(shí)CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加［19］。

2.5 STAT3參與正常細(xì)胞線粒體呼吸鏈傳遞 最新的研究顯示STAT3不僅通過(guò)進(jìn)入胞核參與腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展，而且STAT3能夠參與構(gòu)成和調(diào)節(jié)正常細(xì)胞線粒體氧化磷酸化過(guò)程。

活化的STAT3位于線粒體內(nèi)膜，其量為胞質(zhì)中的十分之一，用免疫共沉淀方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，活化的STAT3能與復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ結(jié)合，參與構(gòu)成氧化呼吸鏈傳遞電子，在STAT3－/－細(xì)胞，復(fù)合體Ⅰ、Ⅱ參與的電子鏈傳遞效應(yīng)明顯減弱，產(chǎn)生的ATP也顯著下降，并且在STAT3－/－細(xì)胞重新上調(diào)STAT3的表達(dá)，能恢復(fù)電子鏈的傳遞與ATP的合成［20］。另外，在特異性敲除STAT3基因的星形細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)活性氧的產(chǎn)生增加，谷胱甘肽水平，線粒體膜電位以及ATP合成下降，也有研究發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)的STAT3是Ras介導(dǎo)的細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化所需［21］，這或許能夠提示人們，STAT3可能通過(guò)一種未知的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的能量供應(yīng)，增加氧化應(yīng)激能力。由此可能啟發(fā)，除了在增殖，生存，血管發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮致癌作用，過(guò)度活化的STAT3會(huì)不會(huì)影響著腫瘤細(xì)胞的生物能量代謝及氧化應(yīng)激呢?這一方向值得探索。

3 STAT3信號(hào)通路與腫瘤分子靶向治療

盡管STAT3在胚胎發(fā)生中的作用是必須的，但是在成人的正常細(xì)胞和組織中，STAT3在很大程度上是可有可無(wú)的，用STAT3的抑制劑，能夠顯著的抑制腫瘤細(xì)胞的存活，但是對(duì)于正常的細(xì)胞，這種抑制效應(yīng)卻是極微的，雖然機(jī)理尚不明確，但是至少表明阻斷STAT3的表達(dá)在腫瘤分子靶向治療中是合理的。

3.1 靶向STAT3上游激酶的抑制劑 JAKs是一個(gè)理想的靶點(diǎn)，AG490能夠抑制 JAKs的磷酸化從而下調(diào) STAT3，而上調(diào)p21waf1/cip1、p27kip1進(jìn)而抑制了細(xì)胞系的生存增加了細(xì)胞周期阻滯。JSI-124能夠特異性的抑制 JAK2-STAT3活性，而對(duì)AKT、ERK和c-Jun氨基末端激酶無(wú)影響，有報(bào)道JSI-124抑制了裸鼠A549肺腺癌和MDA-MB-468乳癌的生存［22］。

3.2 靶向STAT3的抑制劑 干擾STAT3的二聚化以及與DNA的結(jié)合也是理想的靶點(diǎn)。G-四聯(lián)體寡核苷酸類(lèi)(G-quartet oligonucleotides)，通過(guò)形成一個(gè)復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)抑制STAT3的二聚化從而在體外和小鼠模型中抑制了鱗癌的生長(zhǎng)［23］，IS3 295作為新型的鉑類(lèi)，能夠直接與STAT3結(jié)合并干擾其與DNA的結(jié)合，抑制 STAT3，下調(diào) cyclin D1、Bcl-XL、VEGF 等的表達(dá)。

3.3 其他靶向抑制STAT3的植物類(lèi)藥物 許多天然的植物提取物也有抑制STAT3活化發(fā)揮抗腫瘤的特性。例如，姜黃素通過(guò)抑制包括STAT3在內(nèi)的眾多靶點(diǎn)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)［24］，盡管它對(duì)人體是安全的，但由于生物利用度低，選擇性差限制了它在臨床中的應(yīng)用，而FLLL32，一種姜黃素的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，能夠不依賴(lài)于JAK1、JAK2的減少特異性的下調(diào)pSTAT3的表達(dá)，導(dǎo)致人類(lèi)黑色素細(xì)胞瘤細(xì)胞系出現(xiàn)了Caspase依賴(lài)性的凋亡以及線粒體膜電位的下降。令人可喜的是，F(xiàn)LLL32并沒(méi)有降低人外周單核細(xì)胞對(duì)INF-γ、IL-2等免疫因子的反應(yīng)［25］，這或許也提示人們，在未來(lái)的分子靶向治療中，人們需要更精細(xì)更特異的分子在不影響有益免疫刺激反應(yīng)的情況下殺傷腫瘤細(xì)胞。

4 展望

以STAT3信號(hào)通路為靶點(diǎn)的腫瘤分子靶向治療研究已經(jīng)取得了初步的成果，但是，由于STAT3同樣也參與調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的功能，例如，介導(dǎo)G-CSF刺激中性粒細(xì)胞的增殖，介導(dǎo)線粒體呼吸鏈的電子傳遞，促進(jìn)心肌細(xì)胞生存和血管發(fā)生等。因此，進(jìn)一步明確STAT3信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞中其他信號(hào)通路的關(guān)系，進(jìn)一步明確STAT3信號(hào)通路在某些特定腫瘤形成中的作用程度，篩選出特異性更強(qiáng)、效果更加顯著的單獨(dú)或聯(lián)合作用靶點(diǎn)，更加精確的阻斷STAT3信號(hào)通路，進(jìn)而深入探討與STAT3信號(hào)通路相關(guān)腫瘤發(fā)病機(jī)制及其分子靶向治療效果將成為今后研究的方向。

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