血清腦源性神經營養因子與精神分裂癥癥狀及認知功能的關系☆

許燁勍 葉塵宇 沈瑜君 胡華 林治光 施慎遜 王立偉

腦源性神經營養因子(BDNF)通過影響神經元的可塑性起到神經保護作用。在與認知功能有關的海馬等部位這種神經保護作用尤為重要［1］。研究發現精神分裂癥患者的血清BDNF水平較低［2］，這可能與疾病發生及認知功能損害有關，也有研究認為患者體內的BDNF水平越高，提示發病時神經損害越嚴重［3］。多數研究認為藥物治療可以提高患者體內BDNF水平［3－4］。但也有研究結果相反，長期藥物治療后患者血清BDNF濃度顯著低于正常對照［5］。可見精神分裂癥患者的BDNF水平與認知功能及治療之間關系的研究結果不盡一致。本研究旨在探索精神分裂癥患者治療前后血清BDNF濃度與認知功能以及與臨床癥狀的變化及相互關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自2008年6月至12月在上海市精神衛生中心住院的精神分裂癥患者。入組標準:①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第四版(DSM-IV)中精神分裂癥的診斷標準，由兩名以上高年資醫師確診;②年齡18～60歲;③處于精神分裂癥急性期，陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥70;④入組前4周內未使用過抗精神病藥物;⑤入組前6個月內未接受過改良電抽搐治療(MECT)，⑥患者監護人知情同意。排除標準:①合并其他精神障礙者;②合并酒精或藥物依賴者;③合并重要臟器嚴重疾病者;④妊娠或哺乳期婦女。共入組74例患者，年齡18～59歲，平均(31.16±10.19)歲，其中女性49例(66.22%);發病年齡13～59歲，平均(23.91±8.77)歲;受教育年限6～19年，平均(13.03±3.12)年;總病程0.3～34年，中位數4.50年。

對照組1來自上海市精神衛生中心生化研究室BDNF正常人群樣本庫，該數據庫血液樣本采自復旦大學上海醫學院健康體檢的正常人群，作為患者血清BDNF濃度的對照組;對照組2來自上海市精神衛生中心的職工、實習學生等正常人群，作為患者認知功能的對照組。入組標準:①年齡18～60歲;②既往無精神疾患史;③同意作為數據庫樣本。排除標準:①合并重要臟器嚴重疾病者;②使用影響認知功能的藥物者;③妊娠或哺乳期婦女。對照組1共入組153例，年齡16～65歲，平均(38.18±13.85)歲，與患者組比較差異有統計學意義(t=－4.31，P＜0.01)，女性82例(占53.59%)，與患者組比較差異無統計學意義χ2=3.26，P=0.07)。對照組2共入組89例，年齡18～48歲，平均(29.61±6.19)歲，女性58例(65.17%)，受教育年限5～22年，平均(14.01±3.05)年，與患者組比較差異均無統計學意義(t=1.15，P=0.25;χ2=0.02，P=0.89;Z= －1.94，P=0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法給予單一抗精神病藥物治療4周，2周內達到最低治療劑量，隨后根據病情調整。研究期間不能合并電休克治療。利培酮33例，最大劑量3～6 mg/d;奧氮平18例，最大劑量15～20 mg/d;阿立哌唑17例，最大劑量15～25mg/d;喹硫平3例，最大劑量600～800 mg/d;齊拉西酮3例，最大劑量80～160 mg/d。

1.2.2 臨床資料收集 由1名專職研究人員進行人口學資料、執行功能和精神癥狀等資料的收集，患者組的后2項在治療前后均評估。①執行功能評估:治療前和第4周末分別評定1次。采用WCST(128張卡片)計算機版(湖南日日新電腦公司)。選擇的觀察指標為:完成分類數，錯誤應答數，持續錯誤數，非持續錯誤數;②癥狀評估:治療前后采用PANSS總分評定患者的精神癥狀。以治療后PANSS減分率評定臨床療效。

1.2.3 血清BDNF濃度測定 治療前及治療后第4周末采血，早晨空腹抽取肘靜脈血5mL，置于促凝管中，0℃ 3200轉/分離心20 min后，抽取血清1mL于－80℃低溫保存。采用酶聯免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法統一檢測血清BDNF濃度。

1.3 統計方法采用SPSS 13.0進行數據分析。構成比比較采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗、配對t檢驗和單因素方差分析(One-Way ANOVA)，非正態分布的計量資料采用非參數Mann-Whitney U檢驗。相關分析采用Pearson檢驗。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 血清BDNF濃度的比較 治療前患者組的血清BDNF濃度明顯低于對照組1(t=－3.73，P＜0.01)，4周治療后較治療前明顯升高(t=－2.48，P=0.02)，與對照組1的差異已無統計學意義(t=－1.24，P=0.22)。與對照組比較，不同臨床分型、不同病程、不同發作次數患者的治療前血清BDNF均濃度較低(F=7.00，P＜0.01;F=76.65，P＜0.01;F=6.61，P＜0.01)，經 LSD 分析，不同亞組之間BDNF濃度差異無統計學意義(P＞0.05)。患者組的首次發病年齡與治療前血清BDNF濃度無相關(r=－0.09，P=0.47)。

2.2 認知功能 與治療前比較，治療后患者組WCST的完成分類數、錯誤應答數和持續性錯誤數成績提高(Z=－2.92，P＜0.01;t=3.36，P ＜0.01;t=3.14，P ＜0.01)，非持續錯誤數在兩次測試中差異無統計學意義(t=0.74，P=0.46)，見表2。患者組在治療前及治療后4周末的WCST完成分類數、錯誤應答數、持續錯誤數和非持續錯誤數四個指標的成績分別均比對照組差(治療前:Z= －4.87，P ＜0.01;t=7.29，P ＜0.01;t=6.95，P ＜0.01;t=3.22，P ＜0.01。治療后:Z= －2.19，P ＜0.05;t=4.24，P＜0.01;t=3.89，P ＜0.01;t=2.44，P＜0.05)。見表3。

2.3 精神分裂癥患者的血清BDNF濃度與臨床癥狀及認知功能之間的關系 治療前、后的血清BDNF濃度與PANSS量表分、WCST之間的相關分析顯示:治療前WCST完成分類數與治療后的BDNF升幅呈正相關(r=0.29，P＜0.05)，錯誤應答數、持續錯誤數與BDNF升幅呈負相關(r=－0.26，P＜0.05;r=－0.28，P＜0.05)，非持續錯誤數與BDNF升幅無關(P＞0.05);治療后WCST各指標及PANSS量表分與BDNF濃度之間均無相關(P＞0.05)。

表1 患者組和對照組的血清BDNF濃度及PANSS總分比較

3 討論

表2 74例精神分裂癥患者治療前后的血清BDNF濃度、PANSS及WCST比較

本研究結果顯示，精神分裂癥患者的血清BDNF濃度在發病時明顯下降，與正常人群比較有統計學差異，經過4周藥物治療后能夠顯著升高，BDNF濃度與療效之間無相關性。多數研究者認為BDNF具有神經保護作用，患者體內的BDNF水平下降使得這種保護作用減弱，神經可塑性受損［6］，不僅導致疾病的發生，而且也影響了藥物的療效［7］。但BDNF的生物學功能不能單純考慮量的變化，還應該考慮質的變化以及其特異性受體TrkB表達的異常。研究發現不同基因型編碼產生的BDNF生物學功能有很大差異［8］。而不同BDNF基因型患者的臨床特征及療效也不同［9－10］。至于BDNF異常如何導致精神分裂癥發生的機理尚有待進一步的研究證實。

本研究顯示精神分裂癥患者在發病時神經認知功能(執行功能)受損，經過4周的治療以后雖然有了很大的提高，但仍然與正常人群有顯著差異。這個結果與大多數研究者的觀點一致，一般認為精神分裂癥在首次發病時認知功能已經有所下降，隨病情的進展認知功能障礙有逐漸加重趨勢，但也有研究發現早期患者與正常人群的神經認知并無明顯差異［11］。目前認為認知功能損害是精神分裂癥的特征性的核心癥狀，獨立于陽性和陰性癥狀存在。但認知功能的定義和評估工具也不是很統一，給研究和臨床實踐工作帶來很多不便。WCST是比較成熟的評估執行功能的工具，結果相對客觀可靠。但要全面評估認知功能，今后的研究中還應該引入更多的工具。

本研究中的BDNF血清濃度正常對照數據采自實驗室現有的BDNF正常人群樣本數據庫，隨訪這部分人群做WCST很困難，所以另設WCST對照組。基于這個原因本研究只分析了患者組中WCST與BDNF濃度之間的相關分析，而不能將此結果與正常對照做進一步的比較。本研究中患者組WCST四項指標的改善程度與血清BDNF濃度變化之間無相關性，但基線時WCST的指標與治療后血清BDNF濃度的升幅有相關性，即治療前神經認知功能越好，治療后血清濃度升幅越大。這與之前的研究結果部分一致，研究發現抑郁癥患者治療前的BDNF濃度與WCST各指標不相關，然而治療后BDNF濃度與完成分類數負相關，與持續錯誤數正相關［12］。目前已有一些研究如以神經可塑性為基礎的認知訓練可能使患者BDNF水平“正常化”，即接受認知訓練的患者在認知功能改善的同時，體內BDNF濃度也升高接近正常，BDNF水平的提升與患者認知功能、社會功能及生活質量的改善直接相關［13］。但是BDNF與認知功能之間的關系還需要進一步的研究證實。有研究發現，長期住院的患者中血清BDNF濃度甚至高于正常對照，但這些患者卻長期留院不能回歸社會［3］，可見BDNF水平提高，與癥狀和認知功能的改善并不完全同步。血清BDNF濃度變化相對獨立于精神分裂癥的癥狀和認知功能的變化。

本研究入組的患者臨床上以陽性癥狀為主，未能納入長期住院的慢性患者及門診緩降期患者，隨訪時間也較短，故研究結果不能反映精神分裂癥整體狀況。另外正常對照中愿意同時做WCST測驗并提供血樣者過少，最終只能設立兩個對照組也是本研究的一大缺憾。我們的結果需要進一步的研究去重復和證實。

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