丙戊酸鈉致高氨血癥腦病性意識障礙(附5例報告)

崔榮周 詹彥 謝延風 但煒 陳敏若 方升 王佳 石全紅

丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA;商品名:德巴金)具有廣泛的臨床應用指征和良好的耐受性，近二十年來已被確定為臨床一線廣譜抗癲癇及預防用藥，其在癲癇外科、顱腦手術后、顱腦損傷后預防和控制癲癇發作中的作用不斷得到重視。近年我科偶然發現丙戊酸鈉可致高氨血癥腦病［1］(hyperammonemic encephalopathy，VHE)，患者表現為急性亞急性意識障礙甚至昏迷［2］，現結合我科觀察發現對其臨床診斷治療及可能機制進行總結分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我科2009年5月～2010年10月收治的350例幕上病變患者，正規使用丙戊酸鈉預防癲癇治療340例，其中5例患者出現急性亞急性意識障礙，男3例，女2例，年齡37～78歲，平均(57.5±14.3)歲，均無癲癇發作史。

1.2 丙戊酸鈉正規預防性使用方法幕上病變者易繼發癲癇，此類患者入院后排除禁忌證后(肝腎功能異常，急慢性肝炎病史及家族史)，常規予以丙戊酸鈉單藥預防癇性發作。一般幕上占位病變患者從術前7 d開始口服德巴金500 mg/次，2次/d，急診患者術前靜脈推注丙戊酸鈉注射液15 mg/kg;術中麻醉停止前30 min，靜脈推注德巴金注射液400 mg;術后靜脈德巴金注射液微量泵持續1 mg/kg靜脈泵入，進食后改為丙戊酸鈉口服。如無癲癇發作一般于2周內停藥。

2 結果

本組患者，預防性用藥期間，均無癲癇發作，但在用藥的不同時期均出現急性亞急性意識障礙，無突然加量或停藥，無聯合其他抗癲癇藥物治療。均予以行頭顱CT、心電圖、電解質、血糖及血氣分析等檢查，排除常見致意識障礙原因。急查丙戊酸藥物濃度、血氨濃度、肝腎功能等，結果發現，患者均表現為血氨濃度不同程度升高，然而肝功能均正常(表1)，丙戊酸藥物濃度在正常治療范圍之內，且藥物使用劑量均正常。腦電圖檢查提示:廣泛慢波增多、δ波θ波活躍，見表2。立即予以停藥，并給予精氨酸治療，血氨逐漸下降，意識均可逆性好轉，腦電節律恢復(表3，圖1)。

3 討論

表1 5例患者丙戊酸藥物濃度、血氨濃度與肝功能測定

表2 5例患者治療前后EEGs改變

圖1 患者治療前后典型腦電變化。a:表現為慢波型意識障礙腦電圖，各導聯為1～3 Hz δ活動，略不對稱，其間混有低幅快活動及θ活動;b:昏迷狀態，各導聯腦電活動明顯抑制，以低幅快活動為主，可見散在1～2 Hz δ活動或波;c:停藥后第3 d慢活動仍多，并見棘慢波暴發出現.基本背景節律為10～11 Hz α節律，20～30 μV。單極見較多同步暴發棘慢波綜合。d:停藥后10 d腦電圖背景有改善，慢活動及棘慢綜合有減少，單極見各導聯仍散在或同步較多2～3 Hz δ活動及4～7 Hz θ活動，50～100 μV，并見略多負相尖波/棘慢波/尖波樣節律

表3 5例患者VHE臨床表現、轉歸及治療后血氨濃度

丙戊酸致VHE，是丙戊酸少見副作用［3］，我科根據神經外科圍手術期和外傷后癲癇的預防及治療指南(草案)［4］，指導幕上病變患者丙戊酸鈉的使用，本組出現意識障礙的5例患者，均為成年患者，主要表現為急性、亞急性意識障礙，未觀察到其他明顯癥狀體征，EEGs特征性慢波增多、δ波θ波活躍改變，經停藥、降血氨等處理，患者血氨水平下降同時意識障礙逐漸恢復好轉。丙戊酸鈉致非肝功異常性高氨血癥腦病性意識障礙，與藥物濃度無關，呈丙戊酸劑量非依賴性，而與血氨濃度相關。丙戊酸可致血氨升高，但并不是所有血氨升高者都會發生VHE，輕度一過性血氨升高無癥狀者，無需停藥。升高程度較高，出現昏睡、昏迷等意識障礙者立即予以停藥［5］、L-肉堿［6］或血液透析等治療。國外報道［7－10］，VHE多發生于服藥數天或數周后，以兒童、青少年多見，肉堿缺乏、鳥氨酸氨甲酰基轉移酶的基因缺失者更易發生VHE。

丙戊酸鈉致VHE的機制目前尚不完全清楚，綜述國外研究可能與以下途徑有關:①氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)途徑［7］:CPS-1是體內尿素合成反應中氨與CO2合成氨基甲酰磷酸反應的關鍵酶。N-乙酰谷氨酸(AGA)是CPS-1的激活酶。有研究表明，丙戊酸可抑制AGA的體內合成，從致使CPS-1活性降低，影響尿素合成，血氨升高;②谷氨酰胺途徑［8］:谷氨酰胺在腦組織固定和轉運氨的過程中起著重要作用。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解代謝的關鍵酶。丙戊酸及其代謝產物經腎臟代謝時可促進谷氨酰胺重吸收增加，同時可刺激谷氨酰胺酶活性增加，谷氨酰胺分解代謝增加，體內游離氨濃度升高;③肉堿途徑［9］:丙戊酸是一種短支鏈飽和脂肪酸，分解代謝過程肉堿促進脂酰輔酶-A向線粒體內轉移氧化供能，丙戊酸可促進肉堿經尿液排出，致使體內肉堿含量下降，丙戊酸代謝時間延長;④基因缺陷［10］:VHE患者可能存在鳥氨酸氨甲酰基轉移酶的基因缺失，國外報道，人群發病率大約1∶30000。尿素合成缺陷，患者尿中乳清酸排除增加，血液中銨鹽、谷氨酰胺、丙氨酸升高，瓜氨酸濃度降低。

VHE出現意識障礙的原因考慮主要與血氨升高有關［11－13］。①體內谷氨酰胺重吸收增加，分解酶活性增加，使氨的解毒作用受損，細胞外谷氨酸聚積增多，從而導致神經元興奮毒性損傷;②腦內氨濃度升高與α-酮戊二酸結合生成谷氨酸增加，導致參加三羧酸循環的α-酮戊二酸減少，腦內ATP合成減少，導致腦功能障礙昏迷等;③體內谷氨酰胺重吸收增多而細胞毒性釋放減少，使細胞內滲透壓增高，水分內向流動引起細胞水腫能量代謝障礙。

VHE意識障礙需與丙戊酸對肝、腦毒性反應［14］致意識障礙相鑒別。肝毒性以功能異常為主要特點，大多數年齡＜30歲，常見于服藥后6個月內，與劑量無關，通常表現為胃腸道不適、進行性嗜睡、肝功能試驗異常，盡管停藥，肝中毒及不可逆性致死性肝昏迷征象仍可發生。腦毒性致神經功能紊亂，出現嗜睡或木僵、昏迷、高熱，查體可見嚴重腦損害、肌張力降低、深淺反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改變等，早期血液透析有效，常發生于聯合用藥特別是苯巴比妥聯合使用或突然增加丙戊酸劑量時。VHE意識障礙為可逆性的，肝腎功能正常，病理征陰性。

VHE的治療停用VPA是治療VHE的基本方法，一般停藥后1 d至數天，患者意識會出現明顯好轉，補充L-肉堿可明顯改善VAP相關的毒性反應，可加速脂酰輔酶-A向線粒體內轉移氧化，體內ATP合成供能增加，加速肝臟尿素循環［14］。國外報道L-肉堿使用劑量為50～100 mg/(kg.d)。本組患者予以停用德巴金同時，給予精氨酸15 g靜滴，促進尿素合成，加速氨的代謝和排出，治療有效。

綜上所述，VHE是臨床上非常少見的不良反應，患者血氨升高也并不都出現癥狀，如果患者服用丙戊酸鈉藥期間，出現急性亞急性意識障礙甚至昏迷時，請廣大醫務工作者及時想到VHE的可能，注意復查血氨、藥物濃度、腦電圖等及時診斷治療，以免耽誤病情，造成不必要的損害。

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