二尖瓣脫垂與缺血性腦卒中☆

徐雪 黃海威 黃帆

缺血性腦卒中的病因學分型中，心源性腦栓塞大約占到20%［1］，其起病突然，進展迅速，大多可以引起較嚴重的神經功能損害，致死致殘率高。而心源性腦梗塞中，最主要的病因為房顫，對此目前已有大量的循證醫學證據可指導房顫的處理。而對于其他可能的心源性栓子來源，如二尖瓣脫垂，其與缺血性腦卒中的相關性及處理原則目前臨床尚存在較大爭議。臨床上對于一些無其他病因可以解釋的合并二尖瓣脫垂的卒中患者，我們應該如何進行診治，就該問題本文進行一綜述。

1 概述

Barlow［2］于1963年通過心臟血管造影首次發現了二尖瓣來源的收縮期喀喇音－收縮中晚期雜音，故稱Barlow綜合征，而后Criley［3］將其命名為二尖瓣脫垂(mitral valve prolapse，MVP)，主要指二尖瓣于收縮期脫入左心房而引起的一系列臨床癥狀。

對于其在人群中的發病率，不同研究所統計的數據各不相同，從2.4% ～17%不等，甚至有研究高達35%［4－5］，這主要與不同研究間目標人群的定義和診斷標準的不同有關。女性二尖瓣脫垂的發病率高于男性，且出現中－重度返流的幾率高于男性［6］，多表現為解剖學上的前葉/雙葉脫垂、瓣葉肥厚，而連枷狀瓣葉較少見。

二尖瓣脫垂的原因包括［7］:瓣膜退行性變(粘液樣變性)、纖維彈性組織發育缺陷、Marfan綜合征、急性風濕性心瓣膜病、細菌性心內膜炎、乳頭肌斷裂、急性心肌缺血。其中，以瓣膜退行性變最為常見。

2 二尖瓣脫垂與缺血性腦血管病

二尖瓣脫垂是成人較常見的瓣膜疾病，其臨床大多表現為無明顯癥狀的良性過程，而有時又可能引起嚴重的并發癥。關于MVP與缺血性腦卒中之間的關系目前尚存在爭議。

早期研究認為二尖瓣脫垂與腦血管病有著密切的聯系，在上世紀七八十年代有大量關于MVP與缺血性腦血管病存在明顯相關性的報道，及一些沒有其他病因的栓塞性疾病合并MVP現象的報道，發現在年齡小于45歲的缺血性腦卒中患者，高達1/3的患者合并有二尖瓣脫垂［8］。但其后該現象越來越受到了質疑:①上述研究均來為來自病例－對照研究的資料，而病例組與對照組間的不平衡性可能使結果出現不一致;②質疑最多的是來自于MVP的心臟超聲診斷標準，早期基于M－型超聲的診斷標準可能使MVP出現了“過度診斷”的現象。

20世紀90年代后，MVP診斷標準的改變使其檢出率大大下降，MVP與缺血性腦卒中二者的相關性也陸續被一些高質量的病例對照研究所否定。Gilon等［9］的研究發現青年卒中/TIA患者中MVP的檢出率與普通人群相比無顯著統計學差異。Freed等［10］的前瞻性研究中，有MVP和無MVP者發生缺血性腦卒中或TIA的比率無統計學差異。Ramo'n等［11］對連續405例心源性腦栓塞患者進行觀察發現，MVP僅占1.2%，并不是心源性腦卒中的常見易感因素。而同時又有對立觀點存在，Karakurum等［12］通過MR檢查，52例非復雜型MVP患者中有5例(9.6%)患者發現有靜止性缺血性卒中，與46例對照組相比具有統計學意義，認為MVP是靜止性卒中的危險因素。

對此問題所帶來的挑戰，也有部分研究試圖發現其更深層次的影響因素。有研究認為老年二尖瓣脫垂患者同時合并有其他血管病的常見危險因素或已知的發病機制時，則發病率則會大大提高［13］。美國明尼蘇達州的的一項研究［14］認為二尖瓣脫垂病人發生缺血性腦卒中事件的幾率為0.7%/年，是社區人群的2倍;通過多因素分析發現，二尖瓣葉增厚/鈣化、心房纖顫、需要行二尖瓣手術、年齡＞50歲是缺血性卒中的預測因素。這一研究認為除非合并上述情況，二尖瓣脫垂可能只是缺血性卒中的低危因素。

一般認為，MVP患者出現腦血管病發病事件的高危因素［15］包括:中－重度二尖瓣返流、左室射血分數＜50%;中危因素包括:輕度二尖瓣返流、心房纖顫、年齡＞50歲，左房擴大。左室收縮功能下降、中－重度二尖瓣返流，較射血分數正常及輕－中度二尖瓣返流者的死亡率更高。

二尖瓣脫垂與偏頭痛，尤其是伴有先兆的偏頭痛存在相關性［16］，而偏頭痛又與卒中存在一定的關系。MVP合并二尖瓣返流時，血小板受破壞可釋放5－羥色胺，從而與偏頭痛的發生有一定的相關性;同時，由于脫垂的二尖瓣葉發現粘液樣變性，造成內膜上皮失去連續性，內皮下結締組織纖維斷裂，從而啟動血小板的粘附聚集，在二尖瓣瓣葉表面形成血小板－纖維素性血栓，栓子脫落引起缺血性血管病［17］。

近幾年暫無大型的臨床研究資料，對此問題，目前國際較公認的缺血性腦卒中病因學分型中，學者們往往將二尖瓣脫垂定義為心源性腦栓塞的“中危”(medium)或“可能的”(probable)危險因素［18－19］。

3 二尖瓣脫垂的診斷

臨床體格檢查及二維心臟超聲是診斷二尖瓣脫垂的主要標準。體格檢查方面，最常見的聽診發現是心尖區或胸骨左緣聽到一非噴射性收縮中期喀喇音和(或)收縮中、晚期雜音。Valsalva動作、蹲踞位、抬高下肢可以改變左室容積及負荷，從而使喀喇音發生改變。降低心室收縮期末容積(如Valsalva動作、站立)、增加心肌收縮力、降低左心室后負荷(如吸入硝酸酯類藥物)可使喀喇音提前;而增加心室收縮期末容積(如蹲踞位)、降低心室收縮力(如服用β受體阻斷藥)、增加后負荷可使心臟喀喇音延后。仔細的體格檢查對于心臟彩超可檢出的二尖瓣脫垂具有高度敏感性，但特異性不高，其它如腱索冗長、心房粘液瘤和心包炎亦可以出現收縮期的喀喇音。

上世紀80年代，由于超聲心臟檢查的廣泛應用，二尖瓣脫垂被廣泛的報道。在早期基于M－型超聲心動圖的診斷標準中，認為瓣膜閉合時應該是平的，所以任何鼓起來的瓣膜都會被當做異常。且當時的心臟彩超多通過四腔切面進行觀察，因此，MVP在人群中的檢出率很高。而后隨著超聲診斷技術的發展，人們對于MVP的超聲表現有了新的認識，發現二尖瓣環實際上是馬鞍形的，且從四腔切面上看到的“脫垂”缺乏客觀準確性。從而對于二尖瓣脫垂的診斷標準進行了修正，其定義為［20］:在左心室長軸切面上，顯示1個或2個瓣葉于收縮期超過二尖瓣瓣環連線至少2 mm。在舒張末期測得脫垂的瓣葉厚度超過5 mm即可定義為“經典的”脫垂，而脫垂的瓣葉厚度未超過此厚度者稱為“非經典”脫垂。縱向研究顯示:瓣葉厚度是預后的預測因素之一，經典脫垂患者更易出現猝死、感染性心內膜炎、二尖瓣返流;而非經典脫垂可能只是二尖瓣解剖的正常變異［21］。

基于目前已有的超聲研究資料顯示診斷的準確性和圖像質量排序為［22］:經食管三維超聲＞經胸三維超聲/經食管二維超聲＞經胸二維超聲。盡管如此，在表面麻醉劑使用情況下咽反射仍較活躍、心肺疾病終末期等不能耐受麻醉劑的患者或顱內壓升高的患者，經食管超聲亦可能無法完成［23］，且受限于各地醫療狀況的不同，經胸壁心臟彩超檢查仍是目前最廣泛使用的診斷手段。

4 治療

大部分MVP患者預后良好，與健康患者的生存率相似，且大部分MVP患者并不會出現癥狀及心臟彩超的其它異常。因此，對于無癥狀無MVP患者，可進行適當的隨訪，無需特殊處理，也不需限制其日常生活的活動水平，反而進行規律的體育鍛煉是有益的。β受體阻滯劑可以緩解患者的心悸、胸痛、焦慮等癥狀。同時，由于MVP有并發其它嚴重并發癥的危險，如感染性心內膜炎、猝死、缺血性腦血管病或嚴重的二尖瓣返流等，因此，應早期識別及在必要時選擇時機進行二尖瓣手術，進而避免嚴重的并發癥。對于癥狀性嚴重二尖瓣返流的患者，或雖無癥狀，但左室擴大(收縮期末直徑＞45 mm)或輕度左室收縮功能減退(射血分數＜60%)、肺動脈高壓者，可考慮行瓣膜手術［24］。瓣膜修補術較瓣膜置換術有更多的優點［25］，如手術病死率較低、長期生存率較高、血栓栓塞和出血的危險性較低及術后左室收縮功能較好等。

目前對于MVP合并缺血性腦卒中的指南大多是基于經驗和其它血栓性疾病研究而得到的，尚缺乏大規模多中心的研究資料。

2008年美國心臟病學會和美國心臟協會(ACC/AHA)推薦為［25］:對于合并有房顫的年齡 ＜65歲的MVP患者，或無高血壓、二尖瓣返流、心衰病史的MVP患者，建議用阿司匹林(75～325 mg/d)抗血小板治療;對于合并有房顫的年齡＞65歲的MVP患者，或合并有高血壓、二尖瓣返流雜音、心衰病史的MVP患者，推薦用華法林抗凝治療(INR目標值在2.0～3.0)。對于有卒中病史的MVP患者，當患者無二尖瓣返流、房顫、左房血栓形成，可用阿司匹林抗血小板治療。但當患者合并有二尖瓣返流、房顫、左房血栓形成，或心臟彩超示瓣膜厚度≥5 mm或瓣葉冗長時，應使用華法林抗凝治療。若在使用阿司匹林治療的基礎上，仍有短暫性腦缺血發作，可啟用華法林抗凝治療。對于存在抗凝藥使用禁忌癥的患者，使用阿司匹林治療可使既往有卒中病史的MVP患者獲益。

美國胸科醫師學會(ACCP)2008年的推薦指南［26］與ACC/AHA的推薦相似，提出對于沒有系統性血栓形成、短暫性腦缺血發作或缺血性腦卒中的MVP患者，不推薦使用抗血小板聚集藥;對于沒有其他原因可以解釋的TIA/缺血性卒中的MVP患者，建議加用阿司匹林抗血小板治療，但其推薦劑量小于ACC/AHA，為50～100 mg/d，這一點可能更符合中國人的特點。美國心臟學會和美國卒中學會(AHA/ASA)2010年10月21日頒布的卒中/TIA的二級預防指南［27］中提出雖然目前無隨機試驗結果證實抗栓治療對于預防MVP患者復發卒中/TIA的有效性，但對于伴二尖瓣脫垂的缺血性卒中或TIA的患者，長期抗血小板治療可考慮。中國2010年缺血性腦卒中和TIA二級預防指南［28］提到:對于有缺血性腦卒中和TIA病史的二尖瓣脫垂患者，可采用抗血小板治療，對于有缺血性腦卒中和TIA病史伴有二尖瓣關閉不全、心房顫動和左心房血栓者建議使用華法林治療，這與ACC/AHA的推薦意見是一致的。

5 問題與展望

上述關于MVP合并缺血性腦卒中處理指南的建議，幾乎都是基于非隨機對照試驗的專家共識、無對照的描述性病例報道或病例對照研究，但盡管如此，其證據推薦級別均達到Ⅰ/Ⅱ級證據，至少證明上述推薦均能給患者帶來獲益。由于同時合并MVP的缺血性卒中的發病率并不高，因此要完成一項大規模多中心的隨機對照研究可能存在著一定的困難，而小樣本研究選擇偏倚的存在也可能使研究的可信度下降，更合理的試驗設計，更大樣本的多中心合作，對這二者的關系進行更深入的探討，可以為MVP和缺血性腦卒的預防和治療提供更可靠的依據。

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