肝脾聯合切除治療肝癌合并肝硬化脾功能亢進的現狀

李 聰， 蔡建強

在我國，原發性肝癌是常見的惡性腫瘤之一，其死亡率在惡性腫瘤中位居第二位，嚴重威脅人民的生命健康。我國的肝癌患者70%～90%合并肝炎肝硬化，其中11%～33%合并門靜脈高壓癥及繼發的脾淤血腫大和脾功能亢進(以下簡稱脾亢)［1］。近10多年來，國內外學者提出對肝癌合并肝硬化脾亢患者行肝脾聯合切除手術治療。隨著肝臟外科的發展，手術技巧的不斷成熟，肝臟切除手術器械如超聲乳化刀、高壓水刀等迅速普及，圍手術期處理的完善以及對脾臟免疫功能的深入認識，絕大多數學者認為肝脾聯合切除對肝癌合并肝硬化脾亢的治療是安全可行的，能改善肝癌預后、提高遠期療效。

1 脾切除后的免疫功能變化

脾臟是體內最大的免疫器官，不但在抗感染中發揮免疫作用，對腫瘤的發生發展也起抑制作用。經過多年來國內外關于脾臟功能的基礎研究，目前大多數學者認為，脾臟的抗腫瘤免疫具有“雙向性”和“時相性”。在腫瘤早期，脾臟中淋巴細胞接觸腫瘤抗原后釋放大量淋巴因子、抗體，并激活免疫細胞，呈現正性免疫作用。隨著腫瘤的進展，其產生的免疫抑制因子及體內激素(前列腺素、糖皮質激素)等增多，使脾臟抑制性淋巴細胞、抑制性巨噬細胞活性增強，數量增多，并釋放免疫抑制因子，呈現負性免疫作用［2］。故有學者指出，在惡性腫瘤早期，在保證根治的前提下應保留脾臟，至腫瘤進展期，則應切除脾臟，以提高手術療效和延長生存期。

腫瘤免疫以T細胞免疫為核心，CD4+T細胞主要分泌細胞因子來調節抗腫瘤免疫，CD8+T細胞主要分泌抑制性T細胞因子發揮特異性免疫抑制作用。脾臟中T淋巴細胞在機體特異性免疫應答及免疫調節中起重要作用。肝硬化脾亢時，機體的細胞免疫功能下降，主要表現為淋巴細胞減少和T細胞亞群及NK細胞的數量與功能的異常。有研究顯示［2］，肝硬化脾亢患者CD4、CD8百分比下降，CD4/CD8降低，NK細胞減少，提示這些患者存在著免疫功能紊亂。肝癌伴脾亢患者的脾臟對機體免疫功能存在一定的抑制作用，即使肝癌切除后，這一抑制作用仍然存在。左朝暉等［3］、曹志新等［4］多位學者的臨床觀察發現，脾切除術后 CD4、CD4/CD8、CD20均有升高趨勢，提示脾切除后機體免疫功能可獲改善，肝脾聯合切除不但不降低機體免疫功能，反而有利于機體T細胞亞群和Th細胞因子恢復平衡，提高機體抗腫瘤免疫功能。

2 聯合脾切除對手術安全性的影響

迄今為止，外科切除仍是肝癌最有效的治療方法。由于肝硬化、門靜脈高壓、脾亢所致的肝功能損害、血小板減少和凝血功能障礙增加了肝臟切除術中術后發生難以控制的出血、嚴重感染等并發癥的風險。肝硬化患者對術中出血及輸血的耐受差，術中出血越多，術后并發癥及死亡率越高。因此，傳統觀念認為，肝癌合并肝硬化脾亢是外科醫生的手術禁忌。脾切除可使血小板在脾臟中破壞和儲存減少，同時，血清中血小板相關抗體減少，而血小板生成素增多，促進血小板生成。脾切除后不但血小板計數迅速升高，而且血小板的聚集性增強，血中纖維蛋白原含量明顯增多。曹志新等［4］報道，將204例肝癌合并肝硬化、脾功能亢進患者分為行肝癌切除+脾切除組(n=94)和單純肝癌切除組(n=110)，發現術后14天切脾組白細胞和血小板計數分別為(9.1±1.4)×109/L和(310±55)×109/L，明顯高于不切脾組的(3.6±1.2)×109/L和(99±36)×109/L，兩組差異有統計學意義(P＜0.01)。兩組術后并發癥發生率分別為15.9%和14.5%，差異無統計學意義。畢新宇等［5］分析177例原發性肝癌合并肝硬化脾功能亢進患者的臨床資料，比較切脾組(n=71)和不切脾組(n=106)在手術安全性、術后并發癥發生率、術后肝功能恢復、術后白細胞計數和血小板計數方面的差異，結果切脾組術后第1、10、30天血小板計數分別為(88.4±23.6)×109/L、(345.3 ±98.2)×109/L、(210.8 ± 92.2)×109/L，不切脾組為(58.4 ±13.0)×109/L、(60.1 ±18.2)×109/L、(59.2 ±11.5)×109/L，兩組相比差異有統計學意義(P＜0.05)，切脾組手術時間為(216±105)min，高于不切脾組的(135±60)min，差異有統計學意義(P＜0.05)，但兩組術中出血及輸血量的差異無統計學意義。切脾組術后并發癥發生率為21.1%，與不切脾組的18.9%相比差異無統計學意義。這些臨床研究表明，只要嚴格掌握適應證，提高圍手術期處理水平，肝癌合并肝硬化脾功能亢進患者行肝脾聯合切除術是安全的。相比而言，作為治療肝硬化脾亢的非手術療法，脾動脈栓塞雖有其微創的優勢，但脾動脈需栓塞60% ～80%才能緩解脾亢，且容易復發，術后門靜脈血栓、肝腎功能衰竭、肝昏迷、消化道出血等并發癥常見，并非肝癌合并肝硬化脾亢的最安全治療選擇。

3 聯合脾切除的手術指征

對肝癌合并肝硬化脾亢患者進行肝脾聯合切除手術須滿足以下條件:(1)全身情況:無心肺腎腦等其他器官嚴重器質性基礎疾病，全身一般狀況可耐受肝脾切除手術。(2)肝功能:目前使用最廣泛的是child-pugh評分，大多數研究者認為，child A級(5～6分)、部分B級(7～8分，除外腦病)或經過短期保肝治療恢復到A級者可接受手術。近年來較多學者使用靛氰綠滯留率評估術前的肝功能儲備，結果需基本在正常范圍內。也有學者使用終末期肝病模型(meld)評分［6］或計算肝臟剩余體積評估肝儲備功能來確定手術適應證，此法可作為child肝功能評分的補充，也有一定的參考價值。(3)肝脾局部情況:增強CT或MRI顯示腫瘤單發或多發，多發者局限于相鄰2～3個肝段內，無瘤側肝組織明顯代償性增大，達全肝50% ～60%，無遠隔轉移。(4)脾亢明確:影像學證實脾臟腫大，超過5個肋單元或脾厚＞4.1 cm。外周血象提示白細胞計數、血小板計數減少，各家所用指標不一，多數研究者選擇的病例外周血白細胞總數(3～4)×109/L，血小板(50～100)×109/L。

4 肝脾聯合切除的手術方式

多數術者采用屋頂形切口設計。探查后，先游離脾周圍韌帶，再斷脾蒂;若脾臟巨大則先解剖脾動靜脈，再游離脾周圍韌帶。脾切除后再行肝臟腫瘤切除。這樣的切除順序，可減少肝硬化脾亢患者門靜脈60% ～70%的血流，緩解門靜脈的高阻力，改善了凝血機制，同時也符合無瘤手術原則，便于充分暴露術野。對于肝腫瘤的切除，目前肝切除術的趨勢由規則性肝切除逐漸向不規則或局部根治性切除過渡，這樣不但可提高肝癌的手術切除率，也取得了與規則性肝葉切除術相仿乃至更好的遠期療效。因此，肝癌合并肝硬化脾亢時應盡量以非規則切除為主要術式［7］。術中盡可能不阻斷肝門或盡量縮短肝門阻斷時間，減少肝臟熱缺血損傷，避免術后肝功能衰竭的發生。術中仔細處理肝臟創面，徹底止血，減少術后創面出血不止的風險。

5 肝脾聯合切除的圍手術期處理

術前處理:給予營養支持治療，增加肝臟儲備能力，使肝功能恢復到child A級或B級。術前予極化液、維生素K1靜脈滴注可增加肝功能儲備，對有食管靜脈曲張病史者可選用胃鏡下曲張靜脈硬化劑或套扎治療;血小板＜30×109/L時，手術前可輸注血小板10U，使血小板提高到(60～90)×109/L;白細胞＜3×109/L時，給予升白細胞藥物治療［8］。

術后處理:術后早期注重營養支持，補充足夠熱量、維生素和微量元素，在胃腸功能恢復后進行腸內營養;保持大便通暢，減少肝性腦病的發生幾率;脾切除術后可能出現較長時間低熱，因此須每日監測體溫;定期復查血象，如血小板計數增高至500×109/L，可給予口服抗凝藥物如腸溶阿司匹林，也可給予擴張微循環的復方丹參片或丹參注射液以對抗高凝狀態;如無術后繼發感染，不必增加抗生素的用量或延長用藥時間;應盡量避免選用主要經肝臟代謝、排泄或容易加重肝損害的藥物;加強保肝治療，合理選擇保肝藥物，改善肝功能。

6 聯合脾切除對預后的影響

對肝癌合并肝硬化脾亢患者行肝脾聯合切除者與單純切除肝癌者相比，預后有明顯的改善。蔡建強等［9］對102例肝癌合并肝硬化脾功能亢進患者的臨床資料進行分析，切脾和保脾兩組術中出血及術后并發癥的發生率差異均無統計學意義，但術后血小板、白細胞的回升及與肝硬化預后相關的指標谷氨酰轉肽酶(GGT)數值的改善，切脾組明顯好于保脾組。切脾組的生存情況也好于保脾組，5年生存率為 41.8%vs.29.1%，兩組間差異有統計學意義，而且切脾組復發患者的平均帶瘤生存期(12.9個月)明顯長于保脾組(6.3個月)。國內左朝暉等［3］、梁重峰等［10］的研究也獲得相似的結果。因為切除淤血腫大和功能亢進的病理性脾臟，術后白細胞和血小板計數恢復正常，有利于術后按計劃進行介入或靶向治療;同時患者機體免疫功能得到改善，提高了自身抗腫瘤的能力，相應地術后5年無瘤生存率得到提高;另外脾切除術后對肝功能恢復和對延緩肝硬化發展可能也有幫助［11］。

7 結語

近年來國內外多項基礎和臨床研究證明了肝脾聯合切除手術安全可靠，不會增加術后并發癥的發生，也改善了機體術后抗腫瘤的免疫功能，減緩肝硬化的發展，對肝癌患者的遠期生存率起到了提高的作用［12］。但目前國內外的臨床觀察以回顧性分析居多，缺乏前瞻性隨機對照大宗病例研究。我們期待越來越多更高級別的循證醫學證據支持，使肝脾聯合切除成為肝癌合并肝硬化脾功能亢進的標準治療方案。

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