術前同期放化療并手術治療局部晚期食管癌的前瞻性臨床研究

張文山，潘開云，蔡志仕，林 涌

隨著現代食管外科技術及理論的發展，手術切除已被認為是治療Ⅰ期、ⅡA期食管癌的標準方式，但對于Ⅲ期食管癌患者的最佳治療模式一直存在爭議。有多個術前放療加手術與單純手術隨機對照研究表明術前放療僅能提高切除率，卻不能延長生存期；術前化療亦未證實能提高患者的生存率[1-2]。而目前以食管癌術前放化療(chemoradiotherapy,CRT)并手術的治療模式特別引人關注。本院從2004年8月—2008年6月對Ⅲ期食管癌患者進行了一組術前CRT的隨機對照研究，旨在探討Ⅲ期食管癌患者的較佳治療模式。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2004年8月—2008年6月選擇無治療史的食管癌患者69例。所有患者均經內鏡、CT和病理學確診，術前臨床分期為Ⅲ期；均無鎖骨上淋巴結轉移、遠處轉移和聲帶麻痹，血常規和生化指標均正常，無心肝腎疾病，KPS>90分；均無放化療禁忌證。

1.2 分組 按照患者知情同意，自愿隨機選擇的原則將患者分為兩組，兩組一般資料比較差異無顯著性(見表1)。綜合治療組，采用新輔助放化療加手術治療?；煼桨福?氟尿嘧啶500 mg/m2，每24 h靜脈滴注1次，5 d；順鉑30 mg/m2，每24 h靜脈滴注1次，3 d。21 d為1個周期，共2個周期。放療方案：直線加速器2野照射，第1～4周(第1～28天)常規分割1.8～2.0 Gy/次，1次/天，5天/周，連續治療，總劑量為40 Gy。放化療結束3～5周后進行手術治療。對照組僅行單純手術治療。

1.3 手術方法 兩組手術方法相同，全部病例均行經右胸(后外側切口)腹頸三切口食管癌切除+胃食管左頸部單層吻合術，并行全縱隔+腹腔淋巴結清掃。術中肉眼判定及術后標本病理檢查切緣陰性作為根治性切除的判別標準。

1.4 統計指標和方法 統計術后兩組患者無瘤生存率及生存率。采用SPSS15.0軟件進行統計檢驗，Kaplan-Meier法分析生存率并繪制生存曲線，log-rank檢驗組間差異，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 綜合治療組臨床療效評價 全組29例患者均順利實施術前放化療，出現的不良反應主要為胃腸道反應26例(89.7%)，骨髓抑制(白細胞減少到4×109/L以下) 9例(31.0%)，食管炎和吞咽疼痛7例(24.1%)。以上均予以對癥處理后緩解，全組未有因不良反應而中止后續治療者。按UICC標準評價術前放化療的臨床療效：8例達到完全緩解(CR)，占27.6%，復查食管吞鋇X線示病灶消失，食管壁柔軟，鋇劑通過順利；復查胸部CT示管壁厚度<5 mm，原腫大淋巴結消失。部分緩解(PR)15例，占51.7%，復查食管吞鋇X線及胸部CT掃描測得所有基線目標病灶最長徑總和減少均≥30%。臨床總有效率(CR+PR)為79.3%。術后患者的手術標本病理結果：病理完全緩解(肉眼及鏡下癌組織完全消失)6例，占20.7%；病理部分緩解(瘤體變化較明顯，但仍有少量癌組織殘存)11例，占37.9%；病理總有效率為58.6%。

表1 兩組患者一般資料比較

注：* 為t檢驗；# 為χ2檢驗

2.2 兩組術后無瘤生存率和生存率 有67例患者定期隨訪至2010年6月，隨訪率為97.1%。綜合治療組1、3、5年的生存率為72.4%、55.2%、35.1%，中位生存時間為40個月，1、3、5年的無瘤生存率為66.1%、49.7%、28.9%。對照組1、3、5年的生存率為62.5%、36.3%、18.2%，中位生存時間為29個月，1、3、5年的無瘤生存率為57.2%、30.8%、11.3%。結合兩組患者的生存曲線圖(圖1)，可知其生存率有顯著差異，綜合治療組的生存率明顯高于對照組。生存曲線的log-rank檢驗的統計值為3.97，P=0.463。綜合治療組有2例圍手術期死亡，死因為肺部真菌感染；術后1年內有6例因腫瘤轉移復發死亡，其中1例為腦轉移，3例為肝轉移，2例為上縱隔復發轉移。單純手術組中圍手術期死亡3例，死因分別為肺部感染、吻合口胸腔瘺和術后并發嚴重心律失常。

圖1 兩組患者術后生存曲線比較

3 討論

術前同期放化療是利用放療與化療的互補和協同作用，控制腫瘤的局部進展，有助于殺滅照射野外亞臨床病灶和預防遠處轉移。其可能機制為：(1) 化療可殺滅放射野外的微小轉移灶；(2) 化療可抑制放療后腫瘤細胞亞致死性和潛在致死性損傷修復；(3) 化療有放射增敏作用；(4) 作用于不同細胞周期時相，起協同作用。

臨床上Ⅲ期食管癌患者，術中往往因為腫瘤局部浸潤與周圍組織粘連緊密，區域淋巴結轉移而難以完全清除，對于肉眼不可見的微小病灶更無法清除。而術前放化療能有效地降低術前腫瘤TNM分期，使腫瘤體積縮小，腫瘤周圍小血管和淋巴管閉塞、質地變軟，原腫大淋巴結消失，使部分腫瘤得到病理完全緩解或部分緩解，從而提高食管癌的手術

切除率，減少術中癌細胞的播散幾率，降低腫瘤的局部復發率[3]。另外也可了解腫瘤對化療的敏感性，為部分患者術后進一步序貫治療提供依據。

從生存曲線可看出，術后1年內兩組生存率差異不明顯，但到中后期兩組的生存率差異顯著，分析原因主要是綜合治療組的后期復發率明顯低于單純手術組。綜合治療組術后有2例死于肺部真菌感染，考慮與術前放化療致免疫力降低所致。Reynolds等[4]研究表明，大量的圍手術期治療方法的使用將導致呼吸功能不全及呼吸道感染可能性的增加，故放射性治療應注意放射野的控制，并應具體考慮患者圍術期身體局部及全身的情況，避免術后嚴重肺部并發癥的發生。綜合治療組術后1年內有6例因腫瘤轉移復發死亡，其中有1例腦轉移，3例肝轉移，2例上縱隔復發轉移，分析這些病例顯示術前均已有腹腔淋巴結或多區域淋巴結轉移，筆者體會對于這類患者行術前放化療+手術治療獲益不大。

本研究結果表明術前放化療+手術治療可明顯提高Ⅲ期食管癌患者的生存率，但因為是單中心小樣本研究，其療效有待于多中心大樣本的研究來進一步驗證。

[1]NabeyaY,OchiaiT.Chemotherapy for esophageal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2003,30(12):1873-1880.

[2]宋先璐,余意,蘇旭春,等.食管癌術前同期放療聯合每周化療法與三周化療法的療效及安全性比較[J].山東醫藥,2009,49(50):32-33.

[3]傅劍華,戎鐵華,李小東,等.術前放化療并手術治療局部晚期食管癌Ⅱ期臨床試驗[J].癌癥,2004,23(11s): 1473-1476.

[4]Reynolds JV,Ravi N,Hollywood D,et al.Neoadjuvant chemoradiation may increase the risk of respiratory complications and sepsis after transthoracic esophagectomy[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2006,132(3):549-555.