替比夫定治療慢性乙型肝炎的療效觀察和安全性分析

周迎春

替比夫定為高度特異性抑制HBV復制的左旋核苷，其抗病毒能力強、起效快，可在短時間內抑制病毒復制，有利于肝細胞再生，而對人DNA聚合酶無影響。替比夫定主要通過腎臟代謝清除，是安全性較好的藥物［1］。我們收集資料完整的90例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，分別采用替比夫定和拉米夫定治療，效果滿意，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇標準:(1)成人慢性乙型肝炎患者，符合2000年10月西安全國肝炎肝病學術會議制定的《病毒性肝炎防治方案》［2］的診斷標準:(2)以前沒有接受過干擾素、核苷類或核苷(酸)類似物的抗病毒治療;(3)血清ALT為正常值上限的1～5倍，血清膽紅素≤171 μmol/L;(4)無 HIV、HCV重疊感染，無妊娠或哺乳期婦女。本組共90例，隨機分為替比夫定組45例，其中HBeAg陽性41例，HBeAg陰性4例;拉米夫定組45例，其中HBeAg陽性42例，HBeAg陰性3例。兩組年齡、性別、病程、肝功能、HBV DNA等情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予替比夫定片(北京諾華制藥有限公司)口服。600 mg/d;對照組給予拉米夫定片(葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司 )口服，100 mg/d。48周為一個觀察周期。

1.3 觀察指標 治療前、治療后12周、24周、4 8周分別觀察記錄臨床癥狀、肝功能、乙肝兩對半定量、HBV DNA及不良反應等有關指標。

1.4 檢測方法 HBV DNA采用實時熒光PCR法:血清病毒檢測ELISA法，肝功能檢測采用AU6 40全自動生化分析儀。

2 結果

2.1 HBV DNA下降值 兩組HBV DNA下降值與基線值比較，HBeAg 陽性患者，替比夫定組為-5.4 log10 copies/ml，拉米夫定組為-4.3 log10 copies/ml;HBeAg陰性患者，替比夫定組為-6.4 log10 copies/ml，拉米夫定組為-5.3log10 copies/ml，差異有顯著性P＜0.05。

2.2 兩組患者HBeAg/HBeAb血清轉換率變化，詳見表1。

表1 2組患者HBeAg/HBeAb血清轉換率比較(例，%)

2.3 不良反應 兩組均發生不同程度的上呼吸道感染、輕微頭痛、疲勞、血磷酸激酶(CK)升高、鼻咽炎、上腹痛、腹瀉、惡心和頭暈等，但無需停藥。

2.4 耐藥性比較 治療52周時，替比夫定組有1例發生耐藥現象，拉米夫定組有3例發生耐藥現象。

3 討論

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物一腺苷，腺苷的細胞內半衰期是14 h。替比夫定5'一腺苷通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5'一腺苷競爭，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通過滲入到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止，從而抑制乙肝病毒的復制［3］。替比夫定同時抑制乙肝病毒DNA第一鏈和第二鏈的合成。替比夫定具有抗HBV的特異性，只對HBV、DHBV(鴨HBV)、WHV(土撥鼠肝炎病毒)有強抑制作用，對流感病毒、艾滋病毒、麻疹病毒等無影響。

國外研究人員指出［4］，替比夫定的抗乙肝病毒療效優于拉米夫定。他們對1370例乙肝患者進行了雙盲、Ⅲ期臨床試驗，每天分別口服替比夫定600 mg或拉米夫定100 mg。治療52周時，替比夫定組與拉米夫定組比較，HBeAg陽性患者應答的比例高(75.3% ∶67.0%);組織學變化比例也多(64.7% ∶56.3%，P ＜0.01)。無論是 HBeAg陽性還是陰性患者，血清HBV DNA比基線下降的平均值，替比夫定組高于拉米夫定組，這和我們的研究相符。

本實驗對90例慢性乙型肝炎患者抗病毒治療研究顯示，替比夫定組與拉米夫定組HBV DNA陰轉率及HBeAg陰轉率差異均有統計學意義P＜0.05。我們的研究結果證實替比夫定較拉米夫定具有更顯著的抗病毒療效，因此替比夫定作為抗病毒治療藥物，不僅能達到快速、有效地抑制病毒復制，且使用安全、耐受性好，由于觀察期限48周較短，故長期使用療效及耐藥有待于進一步觀察。

替比夫定2007年2月14日上市，被批準用于單藥治療慢性乙型肝炎。2008年2月14日，歐洲藥品管理局發布信息，建議在諾華制藥有限公司生產替比夫定的說明書中加入新的警告，警示慢性乙型肝炎患者使用替比夫定存在發生周圍神經病變的風險，2008年3月12日，諾華制藥加拿大有限公司發布關于替比夫定的安全性信息，稱替比夫定和干擾素同時使用可能增加周圍神經病變的風險［5］，表現為手臂和/或腿部無力、麻木、刺痛和/或灼燒感等。因此，臨床患者應用替比夫定治療應注意:乙肝患者停用替比夫定后可能會出現肝炎急性加重，故應密切監測肝功能，必要時應重新進行抗乙肝治療，嚴格按使用劑量服藥。使用前必須詳細詢問有無其他遺傳代謝性疾病，尤其糖尿病患者是否合并周圍神經病變。出現不良反應后立即停用替比夫定，不良反應癥狀會逐漸減輕或消失。必要時患者可靜脈注射甲鈷胺注射液、復合輔酶、前列腺素E1能減輕癥狀。

［1］ 許潔，陸志檬.替比夫定治療例慢性乙型肝炎的進展 .中華肝臟病雜志，2006，14(12):958-960.

［2］ 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會和肝病學分會.病毒性肝炎防治方案田.中華肝臟病雜志，2000，16(8):324-329.

［3］ 梁月蘭，黃春新.治療慢性乙肝新藥～素比伏(替比夫定片).中南藥學，2007，5(3):285-287.

［4］ Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS ，et al.Report of intema-tional workshop:Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol，2007 ，5(8):890-897.

［5］ 杜寧，胡瑾華，王慧芬.替比夫定導致周圍神經病變3例報道.傳染病信息，2009，22(4):254-255.