卡介苗在表淺性膀胱癌治療中的應用

劉東亮 王宇 石海燕

卡介苗在表淺性膀胱癌治療中的應用

劉東亮 王宇 石海燕

表淺性膀胱癌;卡介苗;免疫治療

表淺性膀胱癌的治療包括手術、化療及膀胱灌注免疫治療，其中免疫治療是最有希望、最有潛力的方法，卡介苗是其代表藥物，受到廣泛關注。本文對卡介苗膀胱灌注治療表淺性膀胱癌的現狀和進展進行綜述。

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，預防膀胱腫瘤復發、推遲疾病進展一直是表淺性膀胱癌治療上的重要難題。卡介苗是由強毒的牛型結核桿菌經過13年傳種230代所得的減毒牛型結核桿菌懸液制成的活菌苗，最早用于結核病的預防。大量的隨機對照試驗及臨床實踐證實，卡介苗膀胱灌注在預防術后腫瘤復發、推遲疾病進展、提高生存率和延長生存時間等方面是一種有效的免疫療法［1］。

1 卡介苗治療表淺性膀胱癌的作用機制

卡介苗治療表淺性膀胱癌的確切作用機制至今還不十分清楚，但有研究證明，卡介苗抗腫瘤效應是局部免疫機制，并且還有賴于免疫系統的完整性。卡介苗的抗腫瘤效應首先依賴于其必須與腫瘤細胞、膀胱黏膜上皮細胞黏附，然后被腫瘤細胞、膀胱黏膜上皮細胞和巨噬細胞吞噬并以強烈的抗原信號誘導CD4、CD8、巨噬細胞等大量免疫細胞浸入腫瘤及膀胱黏膜組織內，產生一系列免疫因子，最后促使T細胞和NK細胞直接或間接對腫瘤細胞進行殺傷［2］。

2 卡介苗治療表淺性膀胱癌的應用

2.1 單獨應用卡介苗治療表淺性膀胱癌 臨床研究表明，表淺性膀胱癌TURB-t術后應用卡介苗膀胱灌注，能有效預防腫瘤復發和疾病進展。Shelley等［3］對卡介苗膀胱灌注預防表淺性膀胱癌TURB-t術后腫瘤復發的系統評價表明，TURB-t術后輔以卡介苗膀胱灌注與只行TURB-t術相比，能有效地預防腫瘤復發。Sylvester等［4］對卡介苗膀胱灌注預防表淺性膀胱癌TURB-t術后疾病進展的Meta-分析表明，TURB-t術后輔以卡介苗膀胱灌注與只行TURB-t術相比，能有效地預防疾病進展。此外，卡介苗與化療藥物相比，能更有效地預防表淺性膀胱癌TURB-t術后腫瘤復發;但兩者在推遲疾病進展方面沒有差別［5］。

盡管卡介苗應用于表淺性膀胱癌的治療有良好的療效，但是長期灌注卡介苗存在明顯的副作用［6］，并且約30%的患者隨著病程的延長仍然會復發和進展。

2.2 卡介苗提取物治療表淺性膀胱癌 Morales等［7］觀察了61例用分枝桿菌細胞壁提取物行膀胱灌注治療的膀胱癌患者。盡管卡介苗的各種提取物與亞細胞成分都有著不同程度刺激宿主產生免疫應答反應，但是在臨床實踐中仍以卡介苗菌苗介導的免疫效應最強，預防與治療淺表性膀胱腫瘤的臨床效果最佳。

2.3 卡介苗聯合化療藥物治療表淺性膀胱癌 卡介苗聯合化療藥物行膀胱灌注治療，若化療藥物先于卡介苗行膀胱灌注，則化療藥物在膀胱黏膜上皮產生的炎癥使膀胱黏膜上皮破解，于基底膜上暴露出更多的纖維蛋白黏著點，使卡介苗能更有效的黏附，從而產生更有效的抗腫瘤效應;若卡介苗先于化療藥物行交替膀胱灌注，則卡介苗在膀胱黏膜上皮所產生的炎癥也很有利于化療藥物黏附于膀胱黏膜上皮并滲透，從而發揮更有效的抗腫瘤效應。

2.4 卡介苗聯合細胞因子治療表淺性膀胱癌 干擾素γ、干擾素α-2b和白細胞介素12已被臨床采用與卡介苗聯合灌注治療表淺性膀胱癌。O’Donnell等［8］于2004年報道的美國關于卡介苗聯合干擾素α-2b膀胱灌注治療表淺性膀胱癌的多中心二期臨床研究結果，進一步證實了卡介苗聯合干擾素α-2b治療表淺性膀胱癌的有效性。

2.5 重組卡介苗治療表淺性膀胱癌 重組卡介苗既保留了卡介苗作為一種免疫刺激物，誘導機體非特異性免疫的作用，同時又作為外源性基因的表達載體，通過高效表達多種細胞因子或者增加保護性抗原的表達，促進免疫效應細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，從而增強其抗腫瘤效應。

3 卡介苗治療表淺性膀胱癌存在的問題

大量的臨床試驗已證實卡介苗膀胱灌注是治療表淺性膀胱癌的一種有效措施。但是，對于卡介苗膀胱灌注時的藥物劑量和療程，目前沒有統一的標準。如何選擇最佳的卡介苗灌注劑量和最適合的灌注方案，以達到有效地預防腫瘤復發和疾病進展，并同時保持具有較好的耐受性，仍然需要進一步的研究與總結。

［1］Patard JJ，Rodriguez A，Leray E，et al.Intravesical Bacillus Calmette-Guerin Treatment Improves Patient Survival in T1G3 Bladder Tumors.European Urology，2002，41:635-42.

［2］Bohle A，Brandau S.Immune mechanisms in bacillus Calmette-Guerin immunotherapy for superficial bladder cancer.J Urol，2003，170:964-9.

［3］Shelley MD，Kynaston H，Court TJ，et al.A systematic review of intravesical bacillus Calmette-Guerin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and T1 bladder cancer.BJU International，2001，88:209-16.

［4］Sylvester RJ，van der Meijden AP，Lamm DL.Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer:a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials.J Urol，2002，168(5):1964-70.

［5］Huncharek M，Kupelnick B.The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder:a meta-analytic comparison of chemotherapy versus bacillus Calmette-Guerin immunotherapy.Am J Clin Oncol，2004，27:522-8.

［6］Koya MP，Simon MA，Soloway MS.Complications of intravesical therapy for urothelial cancer of the bladder.J Urol，2006，175:2004-10.

［7］Morales A，Chin JL，Ramsey EW.Mycobacterial cell wall extract for treatment of carcinoma in situ of bladder.J Urol，2001，166:1633-8.

［8］O’Donnell MA，Lilli K，Leopold C，et al.Interim results from a national multicenter phaseⅡtrial of combination bacillus Calmette-Guerin plus interferon alfa-2b for superficial bladder cancer.J Urol，2004，172:888-93.

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