血壓晨峰現(xiàn)象及治療概況

【關鍵詞】 高血壓；血壓晨峰；心腦血管事件；靶器官損害

文章編號：1003-1383(2010)02-0212-03 中圖分類號：R 544.1 文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.02.055

人從睡眠到清醒并開始活動以后，血壓從較低水平迅速上升，是晝夜血壓變異程度較大的階段。據(jù)觀察，在未經(jīng)治療的高血壓患者，清晨6:00～10:00時收縮壓平均升高14 mmHg，甚至可上升80 mmHg，國內外把這種清晨血壓急劇上升的現(xiàn)象稱作血壓晨峰［1］。長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)心腦血管疾病的發(fā)生也有明顯的晝夜節(jié)律，急性心肌梗死、心源性猝死、不穩(wěn)定性心絞痛及腦卒中等惡性心腦血管事件好發(fā)于清晨醒后的數(shù)小時，而夜間發(fā)病率最低，因此，人們推測清晨血壓的驟升是發(fā)生惡性心腦血管事件的危險因素之一。對許多高血壓患者而言，清晨血壓的驟然升高在原有靶器官損害的基礎上增加了惡性心腦血管事件的發(fā)生率，這意味著探討血壓晨峰的病理生理機制及治療策略具有現(xiàn)實的臨床意義。

一、血壓晨峰定義及其發(fā)生機制

血壓晨峰即未經(jīng)治療的高血壓患者，清晨醒后血壓急劇上升的現(xiàn)象。關于血壓晨峰目前并無統(tǒng)一定義，近幾年文獻中多以清晨血壓上升的幅度定義，以收縮壓作為計算標準［2，3］:①醒后2 h 內收縮壓的平均值與醒前2 h 內收縮壓的平均值之間的差值。②起床后2 h 內收縮壓的平均值與包括夜間最低收縮壓在內的l h 收縮壓的平均值(即夜間最低收縮壓及其前后兩次收縮壓測得值的平均值)之間的差值。③起床時收縮壓與起床前最后一次臥位收縮壓之間的差值。研究認為第二種定義［4］更具有臨床研究價值，舒張壓晨峰定義同收縮壓晨峰。

血壓呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，白天較高，到深夜降至最低水平。清晨，隨著由睡眠轉為清醒并開始活動，血壓從低水平急劇上升，這一血壓晨峰的發(fā)生機制與神經(jīng)體液因素有關。①交感神經(jīng)系統(tǒng)激活［5］：健康人清醒并開始活動后交感神經(jīng)系統(tǒng)活性迅速增強，血漿中兒茶酚胺等縮血管物質水平顯著升高， 心率加快、心搏量加大、心輸出量增加。在已經(jīng)存在阻力小動脈重構和血管收縮反應性增強的高血壓患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性迅速增強引起周圍血管阻力顯著增大，因此較多的高血壓患者晨起血壓急劇升高。②腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活［6］：血漿腎素活性經(jīng)上午的峰值后逐漸降低，于下午4點降到最低，繼而逐漸升高，持續(xù)整夜，到第二天上午8點再次達到峰值。血漿醛固酮水平與血漿腎素活性水平的晝夜節(jié)律相似，即在早晨醒來時達峰值。可通過擴大血容量，促進腎上腺髓質和交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺等機制，顯著升高血壓。③血漿皮質醇也于清晨達到高峰，它可以增加冠狀動脈及動脈系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性。④血液流變學變化：晨間血小板易于聚集，血液黏度增高，可以通過增加外周阻力，也可以通過血漿腎素活性升高等環(huán)節(jié)使血壓升高。⑤清晨時段動脈壓力感受器敏感性降低［7］，也可能是清晨時血壓變異較大的原因之一。

二、血壓晨峰與靶器官損害的關系

心腦血管事件于清晨高發(fā)，血壓晝夜節(jié)律又存在血壓晨峰的特點，因此可以推測血壓晨峰可能與心腦血管事件的發(fā)生有密切關系，可能是心腦血管疾病的一個危險因素。

1.血壓晨峰與心臟疾病 宋越紅等［8］采用動態(tài)血壓監(jiān)測儀分析230例老年高血壓患者的血壓，測定心電圖和超聲心動圖，探討老年原發(fā)性高血壓患者血壓晨峰與心血管事件風險的相關性，結果與非晨峰組相比較，晨峰組凌晨收縮壓、脈壓較高，QT離散度增大，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；晨峰組的左室肥厚發(fā)生率為56.8%，非晨峰組發(fā)生率為42.5%，差異有統(tǒng)計學意義，提示血壓晨峰使心血管事件的風險增加。黃綺芳等［9］選擇641名村民，用動態(tài)血壓監(jiān)測儀記錄24 h血壓，探討血壓晨峰與左室肥厚的關系，結果晨峰組左室肥厚的患病率顯著高于非晨峰組(P=0.008)；血壓晨峰與左室肥厚的關系受年齡的影響，＜55歲的人群中，血壓晨峰與左室肥厚無顯著關聯(lián)(P=0.21)，在≥55歲的人群中，血壓晨峰可能是左室肥厚的獨立危險因素。還有相關報道，心臟彩超測得左室肥厚的發(fā)生率、心電圖示QTc離散度延長、心律失常誘發(fā)與血壓晨峰的程度平行，均間接說明了血壓晨峰對心臟的損害及心血管疾病(冠心病、心源性猝死、腹主動脈瘤、下肢動脈疾病)好發(fā)于清晨的原因。

2.血壓晨峰與腦血管疾病 康凱等［10］對70例高血壓病合并腦梗死患者和102例單純高血壓病患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，觀察高血壓病合并腦梗死患者的動態(tài)血壓特點，結果84%高血壓病合并腦梗死患者血壓晝夜節(jié)律消失，而單純高血壓病患者58%消失(P＜0.01)，高血壓病合并腦梗死組85%出現(xiàn)晨峰，而單純高血壓病組55%出現(xiàn)晨峰(P＜0.01)，提示血壓的晝夜變化和晨峰與高血壓病合并腦梗死密切相關。Kario等［2］在519例日本老年高血壓患者中進行動態(tài)血壓監(jiān)測，將患者分為晨峰組和非晨峰組，結果發(fā)現(xiàn)晨峰組卒中及缺血性腦損害的危險性顯著高于非晨峰組(P=0.004)；在調整年齡、性別、體重指數(shù)以及24 h收縮壓后，兩組間仍有顯著差異(P=0.04)。相關研究證實，具有晨峰現(xiàn)象的高血壓患者發(fā)生腦血管事件如腦梗死、腦出血等的風險性增加，并且獨立于24 h平均血壓水平。

3.血壓晨峰與腎臟疾病 趙玉娟等［11］采用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測儀分析88例老年高血壓患者的血壓，測定尿微量白蛋白等，研究老年原發(fā)性高血壓患者血壓晨峰現(xiàn)象，明確其對主要靶器官結構及功能的潛在損害，結果晨峰組的尿微量白蛋白等指標均高于非晨峰組(P＜0.05)，提示血壓晨峰使靶器官損害增加。鄭霞等［12］根據(jù)24 h動態(tài)血壓監(jiān)測情況將201例老年原發(fā)性高血壓患者分為晨峰組和非晨峰組，測定尿微量白蛋白等，分析老年人清晨高血壓對腎臟等靶器官的損害，結果晨峰組的尿微量白蛋白指標高于非晨峰組(P＜0.01)，具有晨峰現(xiàn)象的高血壓患者尿微量白蛋白增加，這些研究結果均能夠明確血壓晨峰對腎臟的損害。

4.血壓晨峰與動脈粥樣硬化 張源明等［13］選擇老年原發(fā)性高血壓患者322例，根據(jù)24 h動態(tài)血壓監(jiān)測情況分為晨峰組和非晨峰組， 檢查頸總動脈和頸內動脈內膜中膜厚度等，探討老年原發(fā)性高血壓晨峰現(xiàn)象對靶器官結構及功能損害的影響，結果晨峰組的頸總動脈和頸內動脈內膜中膜厚度等指標均高于非晨峰組，認為老年原發(fā)性高血壓晨峰者有更明顯的頸動脈粥樣硬化。王鑫等［14］觀察114例老年原發(fā)性高血壓患者，根據(jù)24 h動態(tài)血壓監(jiān)測情況分為晨峰組和非晨峰組，檢查頸總動脈和頸內動脈內膜中層厚度，了解老年原發(fā)性高血壓晨峰現(xiàn)象對主要靶器官結構及功能的潛在損害，結果晨峰組的頸總動脈內中膜和頸內動脈內中膜指標均高于非晨峰組，間接表明老年高血壓患者血壓晨峰與頸動脈粥樣硬化有一定相關性。

三、血壓晨峰的治療

心腦血管事件于清晨高發(fā)，血壓晨峰是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素。前瞻性觀察研究顯示［15］，大部分常規(guī)降壓治療不能有效控制血壓晨峰。在臨床實際工作中，診室偶測血壓值受藥物、環(huán)境等諸多因素的影響，使其不能真實反映高血壓患者24 h血壓生物節(jié)律特點，導致許多晨間血壓異常升高患者漏診。清晨高血壓可能出現(xiàn)在血壓晨峰高的患者或夜間血壓不下降的患者，后者夜間與清晨的血壓持續(xù)處于較高水平［16］，加重了對靶器官結構和功能的損害。提示我們在今后的降壓治療中，不僅僅注意24 h平均血壓的水平，還應關注凌晨血壓上升幅度，并通過調整服藥對清晨高血壓進行干預，以期在有效降低清晨血壓水平的前提下盡力維持或恢復相對“健康”的血壓近日節(jié)律模式，減輕血壓負荷，最大程度地減少靶器官的損害，從而減少惡性心腦血管事件，保護心、腦、腎，改善患者的預后和提高生活質量。為有效抑制血壓晨峰現(xiàn)象，更好的保護心腦腎等靶器官，可以采用以下藥物治療:

1.長效鈣拮抗劑 郭瑞芬等［17］給予苯磺酸左旋氨氯地平治療137例高血壓晨峰患者，進行動態(tài)血壓監(jiān)測，評價治療前后血壓變化情況等，觀察苯磺酸左旋氨氯地平對高血壓晨峰患者的影響和降壓療效，結果24 h動態(tài)血壓與治療前比較，治療后全天、白天、夜間、清晨血壓均明顯降低，提示長期應用苯磺酸左旋氨氯地平治療高血壓晨峰患者可以有效降壓。苯磺酸左旋氨氯地平具有長達50 h的半衰期、絕對生物利用度為64%～80%、谷峰比值為85%、口服后6～12 h血藥濃度達到高峰等特點。正是由于其起效緩慢、作用時間長、療效可覆蓋到清晨，所以能平穩(wěn)降低全天血壓的同時降低高血壓晨峰。李妍等［18］將106例經(jīng)動態(tài)血壓監(jiān)測出現(xiàn)血壓晨峰現(xiàn)象的高血壓患者給予非洛地平緩釋片治療，觀察非洛地平緩釋片治療血壓晨峰的效果，結果所有患者治療后血壓晨峰現(xiàn)象控制良好，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，提示非洛地平緩釋片能夠有效控制高血壓的晨峰現(xiàn)象。非洛地平為鈣拮抗劑，可通過較強地抑制平滑肌鈣內流而具有顯著擴張外周動脈平滑肌作用。且能抑制紅細胞的鈣內流，增加紅細胞膜收縮蛋白含量，改善能量代謝，防止體循環(huán)中鈣超載，從而提高紅細胞變形性和膜穩(wěn)定性，有利于血壓晨峰的防治。

2.長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 在北美進行的MICADOⅡ試驗［19］中，對比替米沙坦(40～80 mg/d)及纈沙坦(80～160 mg/d)的降壓作用，替米沙坦與纈沙坦相比，能顯著降低用藥間隔最后6 h的平均動態(tài)收縮壓及舒張壓(P=0.02)。在一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究中，對比了替米沙坦(40～80 mg/d)及氯沙坦(50 mg/d) 的降壓作用，經(jīng)過6周治療發(fā)現(xiàn)，在用藥間隔的最后6 h，替米沙坦的降壓作用顯著大于氯沙坦(P＜0.05)。最近，PRISMA研究［20］對比觀察替米沙坦(80 mg/d)與雷米普利(10 mg/d) 對血壓晨峰的控制效果，每天清晨給藥1次，替米沙坦控制血壓晨峰的作用顯著高于雷米普利。

3.長效血管緊張素轉換酶抑制劑 有研究將長效ACEI群多普利分為睡前服用組及清晨服用組，睡前服用組可顯著降低清醒前血壓及清晨血壓，兩組降低夜間最低血壓的作用無明顯差別［21］。因此，睡前服用群多普利控制高血壓患者清晨血壓及血壓晨峰不會引起夜間血壓過低。

4.長效β受體阻滯劑 楊宏偉等［22］選擇原發(fā)性高血壓患者72例，隨機分為比索洛爾組(5～10 mg/d)和培哚普利組(4～8 mg/d)，治療前后完成動態(tài)血壓監(jiān)測，觀察比索洛爾和培哚普利對清晨高血壓的降壓效果，結果兩藥均具有良好的有效性及安全性，可以維持24 h降壓作用，能顯著降低血壓和較好控制清晨高血壓，它們的降壓谷/峰比值都超過65％，但培哚普利組清晨6～10時平均血壓下降幅度明顯小于比索洛爾組(P＜0.05)，在控制清晨高血壓的療效方面，比索洛爾優(yōu)于培哚普利，從治療前后心率變化情況以及不良反應來看，比索洛爾更適合用于心率偏快患者。清晨血壓升高的主要原因為清醒前后交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動增強，使外周阻力及心排血量增高。β受體阻滯劑通過減輕清晨時的交感神經(jīng)興奮發(fā)揮降低清晨高血壓的作用，可能是比索洛爾控制清晨高血壓優(yōu)于培哚普利的原因。

5.COER(control extend release)藥物定時釋放制劑 這種制劑采用吸收后迅速起效的短效藥物，臨睡前服用后藥物在清晨定時釋放，控制即刻血壓，如臨睡前服用維拉帕米COER能有效、安全降壓，但這類制劑的品種很少，且價格昂貴。

6.復方制劑及聯(lián)合用藥 姜紅等［23］選擇90例輕、中度高血壓患者，口服比索洛爾/氫氯噻嗪復方片，應用動態(tài)血壓監(jiān)測評價治療前后血壓和血壓晨峰程度的變化，觀察比索洛爾/氫氯噻嗪復方片對輕、中度原發(fā)性高血壓患者服藥后18～24 h血壓和血壓晨峰程度的影響，結果不僅24 h平均血壓能夠明顯降低，服藥后18～24 h血壓水平較治療前亦明顯降低，即能夠明顯降低次日清晨服藥后18～24 h的血壓，由此說明，比索洛爾/氫氯噻嗪復方片不僅能夠降低24 h平均血壓，還能有效地遏制清晨時段的動態(tài)血壓水平，能夠遏制血壓晨峰的發(fā)生，并降低晨峰程度。韓燕等［24］對服用氨氯地平后仍有血壓晨峰現(xiàn)象的60例高血壓患者晚間加服坎地沙坦，觀察服藥前后的清晨血壓變化，探討坎地沙坦對高血壓患者血壓晨峰現(xiàn)象的影響，結果晚間加服坎地沙坦后，晨間血壓均有明顯下降(P＜0.05)，降壓達標率為85％，提示在服用氨氯地平的同時，晚間加服坎地沙坦，能夠有效控制高血壓患者的晨峰現(xiàn)象。另有相關報道，聯(lián)用替米沙坦和吲噠帕胺緩釋片、短效降壓藥物聯(lián)合長效降壓藥物及睡前聯(lián)合應用α受體阻滯劑如多沙唑嗪［25］，能有效地遏制血壓晨峰的發(fā)生并降低晨峰程度。

綜上所述，隨著對高血壓研究的深入，顯示血壓晨峰與靶器官損害的嚴重程度顯著相關，晨峰現(xiàn)象很有可能成為心血管疾病危險分層新的依據(jù)。了解血壓晨峰的特點與治療方法，對減少清晨心腦血管事件的發(fā)生，進一步做好高血壓二級預防有重要的意義。

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(收稿日期：2010-03-09 修回日期：2010-04-13)

(編輯：潘明志)