警惕注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的嚴重不良反應

國家食品藥品監督管理局

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是復方制劑，為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均勻混合的無菌粉末。頭孢哌酮鈉系第三代頭孢菌素類抗生素，主要通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用；舒巴坦鈉系β-內酰胺酶抑制劑，可保護頭孢哌酮鈉不受β-內酰胺酶水解，對頭孢哌酮鈉有增效作用。該藥適用于治療敏感細菌所致的呼吸系統感染、泌尿系統感染、生殖系統感染、腹腔內感染、皮膚和軟組織感染、骨骼和關節感染、敗血癥、腦膜炎等。

國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴重不良反應／事件問題較為突出，主要以全身性損害、呼吸系統損害為主。

嚴重病例的臨床表現

各系統不良反應／事件表現如下：全身性損害主要表現為過敏性休克、過敏樣反應、高熱、寒戰、雙硫侖樣反應等，其中過敏性休克約占嚴重病例報告總數的38％；呼吸系統損害主要表現為呼吸困難、喉水腫、哮喘發作、急性肺水腫、呼吸衰竭等：皮膚及其附件損害表現為剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈癥等；其他損害包括抽搐、昏迷、白細胞減少、凝血障礙、肝功能異常、腎功能異常、心律失常、消化道出血等。

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉死亡病例報告分析顯示，54％的患者存在合并用藥情況，14％存在多種藥品混合靜滴的情況；合并使用的藥品有地塞米松、清開靈、炎琥寧、雙黃連、細辛腦、疏血通、利巴韋林、左氧氟沙星、氨茶堿、阿奇霉素、脂肪乳等。患者死亡的主要原因為藥品引起的過敏性休克(約占死亡病例的39％)，此外還有猝死、呼吸循環衰竭、喉水腫等，但部分患者的死亡也不排除原患疾病進展、合并用藥、混合配伍、過敏體質及救治不及時或救治不當等因素的影響。

典型病例

例1患者，男，30歲，因上呼吸道感染就診，給予0.9％氯化鈉注射液250ml、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g靜滴，用藥15分鐘后，患者突然出現全身散在紅色皮疹，眼瞼、口唇腫脹發紅，氣促，煩躁，手足冰涼，血壓降至45／20mHg。立即停止輸液并吸氧，同時給予地塞米松5mg、非那根20mg、腎上腺素1mg靜脈給藥，30分鐘后，患者好轉，皮疹漸退，血壓穩定，呼吸平穩。

例2患者，男，49歲，因慢性喘息性支氣管炎就診，給予0.9％氯化鈉100ml、氨茶堿0.25g、地塞米松5mg和5％葡萄糖250ml、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g兩組液體靜滴，第一組液體滴注完畢后，患者氣喘癥狀有所緩解，在繼續靜滴注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉約1分鐘時，患者即刻出現咽喉不適，皮膚瘙癢，立即停藥，同時給予腎上腺素1mg皮下注射，并給予非那根25mg肌注，地塞米松20mg靜滴，患者癥狀仍無改善，并出現張口呼吸，口唇、顏面紫紺，三凹征等。繼續搶救50分鐘后死亡。

不合理用藥現象分析

國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫收到的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥品不良反應／事件報告顯示，該產品存在臨床不合理使用情況，并且部分不合理用藥已經引起嚴重不良事件。不合理用藥現象主要表現如下。

用藥期間飲酒

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可影響乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，如在用藥期間及停藥后5日內飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，可能會出現雙硫侖樣反應。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉嚴重病例報告中，用藥前后飲酒引起的雙硫侖樣反應約占6％。

典型病例：患者，男，53歲，因支氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2g加入0.9％生理鹽水液250ml靜滴，1次／日。連續用藥3日，癥狀好轉后停藥。患者于停藥第2天飲白酒100g左右，0.5小時后出現胸悶、心悸、頭昏、頭暈、呼吸困難，并進行性加重，出現面色蒼白、大汗淋漓、口唇發紺、煩躁不安。入院查體：T35℃，P56次／分，R32次／分，BP60／37.5mmHg，呼吸急促，頭面、頸部、軀干皮膚潮紅，口唇發紺。給予平臥，吸氧，迅速開通2條靜脈通道，給予地塞米松、多巴胺、生脈注射液、納洛酮等靜滴，3分鐘后患者自覺胸悶、氣急明顯好轉，血壓上升至90／60mmHg。2小時后癥狀逐漸減輕。

兒童用藥問題嚴重病例報告中，<14歲兒童占>15％。其中學齡前兒童(<6歲)占<14歲兒童的65％以上。盡管說明書在“用法用量”部分都標注了兒童每日推薦劑量，并同時說明應將每日推薦劑量“分成等量，每6～12小時注射1次”。但兒童患者仍存在不同程度的超劑量用藥、尤其是1次用藥劑量過大的問題。

典型病例：患兒，男，3歲，體重16kg。因急性氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉2.0g、地塞米松2mg溶于0.9％生理鹽水液靜滴，約5分鐘后，患兒突然出現呼吸困難、面色紫紺、神志喪失，立即停藥，給予生理鹽水維護通路，腎上腺素0.5mg、氟美松5mg、納洛酮0.4mg靜推，經吸氧、心肺復蘇，5分鐘后仍無心跳、呼吸。又連續2次給予腎上腺素0.5mg靜推，呼吸、心跳仍未恢復，搶救無效死亡。

禁忌證用藥絕大多數生產企業的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書的“禁忌”項中指出“已知對青霉素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其他頭孢菌素類抗生素過敏者禁用”。國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫分析顯示，存在過敏體質或對青霉素、頭孢菌素類抗生素等過敏者用藥的情況，并導致患者死亡的嚴重后果。

典型病例：患者，男，28歲，既往有青霉素過敏史。因上呼吸道感染就診，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉4.0g溶于0.9％生理鹽水250ml靜滴。大約2分鐘后，患者出現頭、面及全身大片紅斑，瘙癢、頭痛、腹脹，視物模糊，繼而下肢麻木，大汗淋漓。立即停止輸液，測BP60／40mmHg，HR65次／分。給予靜注氫化可的松琥珀酸鈉，靜滴維生素和地塞米松，0.5小時后癥狀緩解。

配伍禁忌用藥多數生產企業的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說明書“藥物相互作用”項中指出“本品與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌”、“本品與阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素B、多西環素、氯酯醒、阿馬靈、苯海拉明、門冬酸鉀鎂不能混合，以免發生沉淀”、“本品與安太樂、普魯卡因胺、氨茶堿、丙氯拉嗪、細胞色素C、鎮痛新、抑肽酶混合后6小時發生外觀變化”、“本品與酸制劑、含胺、胺堿制劑配合發生沉淀”。但國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫分析顯示，仍存在注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與上述藥品合并用藥時使用同一輸液器滴注，且中間無其他液體間隔的情況。

典型病例：患者，男，14歲，因上呼吸道感染及扁桃體炎就診。給予復方氨基比林1支肌注，并順次靜滴三組液體，分別是甲硝唑100ml，利巴韋林1.0g、阿米卡星0.4g、5％葡萄糖250ml，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0g、地塞米松5mg、0.9％生理鹽水250ml。在輸注第三組液體約5分鐘時，患者出現胸悶、胸痛、四肢痙攣、口唇發紺、昏迷。立即停藥，給予吸氧、肌注腎上腺素、靜滴葡萄糖酸鈣、地塞米松，癥狀無明顯改善，繼續搶救無效，患者死亡。

相關建議

醫護人員用藥前仔細詢問患者的過敏史，對使用該產品曾發生過不良反應的患者、過敏體質的患者(包括對其他藥品易產生過敏反應的患者)，不宜使用該產品治療。

應重視并警惕應用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉過程中的雙硫侖樣反應。醫護人員用藥前須仔細詢問患者的飲酒習慣，對12小時內有飲酒史者或使用含乙醇成分的藥物或食物者，宜暫緩使用。對于使用該產品的患者，應告知在用藥期間及停藥后5日內避免飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，尤其老年人和心血管疾病患者更應注意。一旦出現雙硫侖樣反應，應及時停藥和停用乙醇相關制品，嚴重者應積極對癥治療。

嚴格按照說明書規定的用法用量給藥，注意將每日推薦劑量等量分次應用，尤其是兒童患者不得一次性超劑量、高濃度應用。用藥期間密切觀察，發現異常應及時停藥，并及時采取救治措施。

建議靜脈給藥時，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉單獨使用，禁忌與其他藥品混合配伍。謹慎聯合用藥，如確需聯合其他藥品時，醫護人員應謹慎考慮與注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的時間間隔以及藥物相互作用等因素。

生產、經營企業應主動、嚴密地收集注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應／事件的病例，并開展該品種不良反應發生機制、配伍禁忌、藥物相互作用等的深入研究，開展生產工藝研究，提高產品質量，以保證患者用藥安全。

生產經營企業應加強藥品安全使用的宣傳，詳細全面告知藥品安全性信息，促使醫護人員在使用時關注禁忌及慎用事項，根據病人身體狀況及時調整給藥方案，合理使用該產品。