進化吧！流感克星

馮志華

如何搶在病毒大爆發之前，提前完成疫苗的研發和生產，成為擺在產學研相關從業者面前亟待解決的問題

歷史上，大規模流感從來都是不期而至的，公共衛生機構基本上沒有時間來應對劇增的病例，這也同時造成了流感具有了極大的破壞性。比如1918 年的西班牙大流感就曾導致全球數千萬人死亡。

人們和流感的戰爭已經延續了上千年。自從人類開始使用抗病毒藥物和流感疫苗以來，勝利的天平仿佛一度向人類傾斜。不過，在1957 年和1968 年發生的嚴重性稍弱的流感流行中，人們曾經試圖利用疫苗加以干預，無奈由于產業滯后，無法保證足夠量的供應導致這兩次流行仍然造成數百萬人的死亡。

當世界衛生組織決定把今年肆虐的甲型H1N1流感提升到最高警戒級別時，如何研發生產出方便高效的疫苗成為所有人共同關心的議題。

前世今生

流感病毒是世界上研究最早的病毒，相關疫苗的研究也很早就被納入了科學家的研究視野。經過長期的研發和臨床實踐，當前應用范圍較廣的流感疫苗主要分為兩種：滅活疫苗和減毒活疫苗。世界上大多數國家使用的裂解病毒疫苗和亞單位疫苗就屬于滅活疫苗。此外在俄羅斯和其他前蘇聯地區，減毒活疫苗也得到了廣泛使用。

不過由于流感病毒的特點使然，流感疫苗無法像天花疫苗、脊髓灰質炎疫苗那樣讓人們一勞永逸擺脫疾病的襲擾。

這也使得在每年冬春之際的流感流行季節到來之前，人們都要去挨上一針。

在流感病毒的分子結構上，抗原性最強的要數其表面的血凝素（H）和神經酰胺酶（N）。自然界中，血凝素有16 個亞型，神經酰胺酶有9 個亞型。二者經過排列組合，形成了枝繁葉茂的流感家族，也正是這兩個蛋白的不時突變使得疫苗頻頻失效。另外，有科學家認為，如果豬作為中間宿主成為兩種流感病毒的混合器，那么通過基因重排，將有可能誕生出給人類帶來滅頂之災的超強病毒。正因為如此，此次起源于豬的甲型H1N1 流感病毒引起了世人格外的重視。

新科技下的新疫苗

雖然從流感疫苗的最初問世已過去了數十年之久，但究其疫苗生產的基本技術路線，仍未有太大改觀。在生產疫苗時，需要從雞蛋中提取7 日齡的雞胚，把源病毒接種到雞胚的尿囊中；接下來把雞胚置于條件合適的孵化箱中，保證雞胚正常發育，使毒株快速繁殖。3 天后，把發育好的病毒從雞胚里抽出來，使用甲醛滅活，把病毒中的感染性去掉。而后過濾掉過多的蛋白質，保留對免疫有用的抗原，即病毒原液。

最后就是將原液稀釋、添加佐劑，制成疫苗成品。

目前流感免疫時，多采取注射式。流感病毒襲擊的重要人群——兒童對這種方式依從性很差。噴霧給藥的減毒活疫苗的出現大大緩解了這一問題。它基于基因重組技術，經鼻給藥。這種方式對于將來可能開展的大規模人群接種尤其重要。

如何能找到流感病毒的“阿喀琉斯之踵”，是目前科學家另一個努力的方向。面對血凝素和神經酰胺酶頻繁突變的現狀，科學家另辟蹊徑在流感病毒中找到了一個相當保守的蛋白——M2 蛋白，自1933年甲型流感被成功分離以來，這一蛋白的序列就未曾改變，除此之外另一個名為NP 的蛋白也是具有相同特點的候選蛋白。研究者希望將這些保守蛋白作為疫苗的組分，從而研發出具有預防面更廣的疫苗。

方興未艾的產業

在各大醫藥巨頭看來，疫苗產業已經成為一座成色越來越足的“金礦”。自1980 年以來，全球疫苗市場增長了十余倍，而同期處方藥品銷售額僅增長了5 倍。

疫苗市場又細分為兒童用疫苗和成人用疫苗，2007 年，兒童用疫苗的銷售額達到了80 億美元，比2006 年增長了25.2%。不過即便如此，每年因為未能及時注射疫苗而死于相關疾病的兒童依然高達200 萬，這一問題在低收入的發展中國家尤為突出。相比兒童用疫苗，成人用疫苗的銷售額增速更為迅猛，2007 年銷售額達到了82 億美元，比上年度大幅增長了51%。預計未來5 年，全球疫苗產業的復合增長率將達到13.1%，到2013 年，銷售額有望突破360 億美元，這期間一旦艾滋病疫苗等其他新型疫苗的研發如有突破，將進一步引爆疫苗的銷售。

目前全球雖然被WHO 認定為疫苗生產商的藥企達到近20 家，但實際上主要市場依舊為幾個制藥巨鱷所掌控，其中默克、賽諾菲巴斯德、葛蘭素史克、惠氏及諾華5 家公司就占據了9 成以上的市場。

就我國而言，2007 年市場規模近47 億元人民幣，增速達到49%，遠超國際平均增速，已經逐漸成為疫苗的主要生產國之一。新發傳染病的持續威脅、國家防控傳染病力度的加大以及群眾預防傳染病意識的不斷提高是促進我國今后疫苗產業發展和疫苗市場規模不斷擴大的主要原因。隨著國家生物產業振興規劃及實施細則的陸續出臺，疫苗產業有機會迎來跨越式發展。

（本文作者就職于四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室）