從指南到實踐，最佳應用二甲雙胍

我國是全世界排行第二的糖尿病大國，具備華人糖尿病高易感性、經濟處于發展過程中、社會逐步老齡化、人民衛生防病常識缺乏等有利于糖尿病滋生的客觀環境。3/4以上的糖尿病患者血糖控制不好，加之伴隨發生的高血壓、血脂紊亂、肥胖、高尿酸血癥、高血凝狀態等，均在每時每刻侵蝕著患者全身的大、小血管，由此引發或加重的心、腦血管病變、失明、腎臟功能衰竭，已成為繼惡性腫瘤之后導致國人死亡的主要危險因素。

2007年再次修訂發布《中國2型糖尿病防治指南》（以下簡稱“指南”）中指出，目前臨床上使用的雙胍類藥物主要是鹽酸二甲雙胍。許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥，因其有使體重下降的趨勢，有些指南還推薦為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥。體重超重或肥胖者在2型糖尿病中約占一半，在初發2型糖尿病約占2/3。控制體重對減輕胰島β細胞負擔、改善胰島素的敏感性十分重要。

有研究顯示，除控制血糖外，二甲雙胍還可改善糖尿病患者的血脂紊亂。在二甲雙胍緩釋片的研究中，隨其劑量增大，患者總膽固醇水平下降幅度逐漸增大，當二甲雙胍劑量為2000mg/d時，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著下降。

“指南”中提到，雙胍類藥物主要藥理作用是通過減少肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖，臨床試驗顯示，二甲雙胍可以使HbA1c下降1%～2%。二甲雙胍的療效與治療劑量密切相關，有一項為期16周的用藥劑量研究，742例既往通過飲食和運動血糖控制不佳的2型糖尿病患者，分別口服二甲雙胍500mg，1000mg，1500mg，

2000mg每日一次，以及1000mg每日兩次治療。研究結果表明治療16周后二甲雙胍明顯降低患者糖化血紅蛋白（HbA1c），且二甲雙胍降低HbA1c的療效與治療劑量有關，較大劑量時療效更明顯，2000毫克/日劑量達到了最強的降糖作用。而且胃腸道反應發生率相對較低（圖1）。很多研究都表明只有較大劑量二甲雙胍才能具有降糖以外的療效。因此，對需要控制體重的2型糖尿病患者推薦的二甲雙胍治療劑量是1500～2000毫克/日。

此外，糖尿病預防研究比較了二甲雙胍和單純生活方式對糖耐量異常者的影響。結果顯示強化生活方式干預和二甲雙胍（850mg，2次/日）可通過降低體重、改善胰島素敏感性、保護β細胞功能等方式，減少糖耐量異常者的糖尿病發生率。故“指南”中提出雙胍類藥物還可以防止或延緩糖耐量異常向糖尿病的進展，可用于治療糖尿病早期患者。

胃腸道的不良反應多在服用初期就出現，嚴重者以腹瀉、嘔吐為多，不能耐受則需停用；不甚嚴重，特別是肥胖患者，可以小劑量逐步適應后再加至常規治療劑量。二甲雙胍不經過肝臟代謝，以原形從腎臟排出，其本身不影響肝腎功能，但腎臟功能中等度以上受損時會影響到二甲雙胍的排出，增加體內的蓄積，超過安全劑量，容易引起乳酸酸中毒。因此，雙胍類藥物禁用于腎功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl，女性>1.4mg/dl或腎小球濾過率<60ml/min/1.73m2）、肝功能不全、嚴重感染、嚴重缺氧或接受大手術的患者。由于存在二甲雙胍和碘化造影劑在腎小管競爭排出的現象，“指南”中還特別提出在作造影檢查使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍。

二甲雙胍治療沒有療程和年齡的限制，高齡也不是二甲雙胍應用的障礙，主要是涉及到與年齡相關的腎功能減退，對于高齡或輕度腎功能不全者應用二甲雙胍最好能監測血乳酸水平。

鑒于二甲雙胍在糖尿病治療中的特殊地位和廣泛應用，有多個廠家生產這種藥物，但是國際知名大公司的產品，只有中美上海施貴寶公司出品的格華止。早在50年前，格華止就是最早獲得臨床批準的二甲雙胍原研產品，至今已安全使用了50年。在UKPDS等多個著名循證研究中使用的二甲雙胍也正是格華止。半個世紀以來經受住了時間、療效和安全性的考驗，同時價格便宜，性價比高。由于格華止除可有效降糖外，還具有控制體重、增加胰島素敏感性和心血管保護等額外利益， 因此得到了全世界醫療領域和患者的認可。

賦形劑的離散速度決定二甲雙胍的釋放和被吸收、利用度。如腸溶劑需在堿性環境下才能離散，釋放出二甲雙胍，應該空腹服用，盡早到達腸道內發揮作用；緩釋片的賦形劑是有特殊結構的粘合物質組成，進入胃腸道后有個逐步、等比例解離的過程，二甲雙胍的吸收和降糖效應也是個持續的過程。普通片劑中賦形劑的離散速度差別很大，可相差幾十倍，影響到二甲雙胍的起效時間。離散速度快的價格也略貴一些，如（商品名）中美上海施貴寶公司生產的格華止，幾元錢一瓶的二甲雙胍離散速度慢得多，降糖效果也受到一定影響。格華止的片劑外層有一個生物膜，保護藥片盡量到達腸道再解離，需整片服用；如果人為的把其分割，則破壞了這個保護胃粘膜的設置。患者選擇二甲雙胍品種時須考慮上述因素，服用時注意采用合適的時間。

總之，二甲雙胍最適用于需要減輕體重的2型糖尿病患者，也可用于糖尿病前期的預防治療，沒有療程和年齡的限制。不耐受者主要因為胃腸道反應，大部分患者可通過小劑量逐漸增加的辦法耐受該藥長期治療。較大劑量（2000毫克/日）是治療2型糖尿病患者的最佳劑量。

注：

賦形劑：為制備一種適當的或方便的劑型在其中除主藥外的其他一切附加物料，統稱為賦形劑或叫輔料。對賦形劑的要求必須對人體無害，不影響主藥的療效，物理和化學性質穩定，不與主藥起反應，如片劑的賦形劑按作用可分為稀釋劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑等。