潰瘍性結腸炎監(jiān)測指標研究進展

摘 要:綜述了監(jiān)測潰瘍性結腸炎病情變化指標的研究進展，為臨床治療方案提供參考。

關鍵詞：潰瘍性結腸炎；UC；監(jiān)測指標

中圖分類號：R574.62 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197（2008）01-085-03

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種典型的炎癥性腸病，被世界衛(wèi)生組織列為現代難治性疾病之一。本文將圍繞與UC病人免疫能力密切相關的若干因素，以及UC病人抗氧化能力和其它炎癥介質的異常變化展開，希望為尋找有足夠特異性、靈敏性并易于監(jiān)測UC病情變化程度的指標提供有益的思路。

1 TNF-α

TNF-α引起腸道粘膜損傷的機制包括：①釋放血小板活化因子，生成白三烯和氧自由基，使 NO生成增加而引起細胞的損傷［1］; ②腸道菌群產生的脂多糖可直接活化粘膜固有層中的巨噬細胞，擴大炎癥連鎖反應，造成腸粘膜損傷［2］;③活化內皮細胞，促進白細胞、淋巴細胞、血小板粘附到內皮細胞上［3］;④提高血管壁通透性，減少血栓調節(jié)素的釋放，形成微血栓造成腸組織微循環(huán)障礙［4］；⑤對腸黏膜血管內皮的直接毒性作用，使血漿滲出，甚至紅細胞滲出［5］。大量的實驗研究發(fā)現，TNFα的水平在UC患者的血清及腸粘膜中升高，在腸道中介導腸粘膜的損傷［6］。

2 IL-1

人體內IL-1的活性主要由IL-1β介導。有研究發(fā)現，IL-1β在UC患者的結腸粘膜、外周血中的表達均升高，而且升高程度可以反映疾病的嚴重程度［7］。但也有研究認為僅僅監(jiān)測IL-1β尚不足以反映UC病情的變化。許多研究資料發(fā)現，IL-1的作用由IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)控制， 體內外實驗均證實IL-1RA能抑制IL-1不同的生物學活性， 而且IL-1和IL-1RA之間的平衡決定IL-1對炎癥過程的促進作用。

3 IL-2

IL-2水平高低從一個側面反映了宿主T淋巴細胞活化程度及宿主免疫系統(tǒng)清除自身衰老變形細胞、自體變性和損傷細胞方面的能力大小。IL-2分泌減少可使T細胞免疫清除能力減退，導致腸粘膜潰瘍的形成，而且IL-2活性降低會導致免疫系統(tǒng)內細胞間網格調節(jié)失衡、機體免疫功能紊亂。研究表明，血清中IL-2的水平與UC的病情活動及緩解相關［8，9］。

4 IL-6

大量研究表明，IL-6的mRNA和蛋白在UC活動期表達增強，患者血清IL-6濃度明顯升高，并與病變范圍和病變嚴重程度呈正相關，還有研究發(fā)現，病變緩解后血清IL-6水平明顯降低［10］。

5 IL-8

現有的研究認為，IL-8是UC發(fā)生過程中必不可少的炎癥介質，無論是在血清、糞便還是組織中，UC患者的IL-8含量均明顯升高，而且隨著病變范圍的擴大和病變程度的增加而呈增加趨勢［11］。

6 IL-10

T淋巴細胞IL-10mRNA 水平顯著升高，IL-10陽性細胞出現的頻率增加。在無炎癥的回腸T淋巴細胞中，IL-10mRNA 水平也升高，并且無論在結腸和回腸中，IL-10mRNA 水平都和疾病的活動性有關。動物實驗證明，敲除IL-10 基因后，小鼠會出現潰瘍性結腸炎，而且這種模型已經得到廣泛認可。這些都說明，IL-10對UC的診斷有重要意義［11］。

7 IL-13

Vainer等的研究發(fā)現，UC患者病變黏膜多核白細胞、淋巴細胞和巨噬細胞等炎癥細胞的浸潤程度與IL-13濃度有關。隨著炎癥細胞浸潤程度的加強，IL-13的濃度逐漸降低，提示UC 病變黏膜中IL-13的降低程度與其炎癥程度呈平行關系。周宇等研究顯示，重度UC患者血漿中IL-13的濃度比輕度UC患者顯著降低；活動期比靜止期也明顯降低；而且血漿IL-13的濃度與UC的活動性指標C-反應蛋白有顯著的負相關［12］。

8 IL-17

IL-17能增強T細胞的啟動，促使中性粒細胞的發(fā)育成熟，刺激纖維母細胞表面細胞間黏附分子-1的表達，并誘導成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞和巨噬細胞產生大量促炎介質，從而導致炎癥［13-14］。在UC患者的血清和腸粘膜中，IL-17的水平明顯升高，而且在IL-10基因敲除和TNBS所致的小鼠潰瘍性結腸炎模型中，IL-17和IL-23的表達均明顯增加。研究發(fā)現，UC患者病變部位的粘膜固有層CD4+T細胞的表達和分泌IL-17明顯增加，與疾病的活動性呈正相關，并且抗IL-17抗體可明顯抑制LMPC產生促炎細胞因子IL-6和IL-8，說明腸道粘膜固有層CD4+T細胞分泌IL-17濃度的高低反映了UC患者炎癥的嚴重程度，阻斷IL-17的分泌可能是治療UC的有效手段［14］。

9 IL-18

血清中IL-18含量高低與UC患者病情輕重和病變累及的范圍有關，提示血清中IL-18的含量可作為觀察UC患者病情的發(fā)展和判斷預后的重要指標之一。研究［15-16］還發(fā)現，UC患者活動期血清IL-18異常增多，就算在UC緩解期IL-8仍然處于高水平，推測與UC存在不同程度的免疫激活狀態(tài)有關。

10 抗氧化能力與氧反應代謝產物

機體的抗氧化防御系統(tǒng)包括抗氧化酶和非酶性抗氧化劑。抗氧化酶主要有超氧化物歧化酶、硒谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶等［17］。KoutroubakisI.E等通過對94例UC患者和72例健康對照者的總抗氧化能力(TAC)和校正抗氧化能力（cTAC）的檢測，發(fā)現UC患者的血清TAC和cTAC平均水平與HC相比明顯降低（P<0.0001）［19］。

細胞中的脂類物質受到氧自由基作用時，易發(fā)生脂質過氧化反應，產生脂質過氧化物。脂質過氧化反應和脂質過氧化物的分解產物都能引起細胞和細胞器的膜結構受損，導致炎癥介質釋放。臨床上通常是利用測定丙二醛，間接測定體液或組織的脂質過氧化物水平［19］。

Mulden等對UC患者腸粘膜SOD含量進行測定，結果表明UC患者腸粘膜炎癥區(qū)SOD含量低于非炎癥區(qū)，而二者又皆低于正常對照腸粘膜［20］。大量研究發(fā)現，UC患者病變腸粘膜反應性氧代謝產物顯著高于正常對照腸粘膜，表明腸粘膜局部清除氧自由基的能力低下可能是腸粘膜損傷的重要機制。

11 一氧化氮

UC患者炎癥性結腸黏膜中一氧化氮合酶(NOS)活性，尤其是誘生型NOS(iNOS)活性顯著升高［21］，而且動物模型研究結果也顯示炎癥腸組織NO含量、iNOS活性及其基因表達顯著增加。NO在UC炎癥過程中充當了雙重角色，在炎癥初期，cNOS產生的少量NO是一種免疫調節(jié)劑，可抑制激活的巨噬細胞和T細胞的功能，并能抑制血小板聚集，防止血栓形成。隨著炎癥的發(fā)展，大劑量NO由iNOS催化產生，一方面可通過伴隨產生的自由基損傷組織，另一方面啟動機體免疫防御系統(tǒng)，若作用過強，則會造成正常組織的損傷。研究表明UC患者血清NO水平明顯增高，并與UC的病情呈一致的改變［22］。

12 血小板相關指標

臨床試驗證明，活動期UC患者的血小板黏附、聚集功能、血栓素B2都明顯增強，而且活動期UC患者的內鏡表現和黏膜活檢顯示以潰瘍、充血糜爛、膿性分泌物等急性炎癥為主要表現，但緩解期患者腸黏膜急性炎癥情況比活動期患者要輕，說明血小板的活化直接參與了腸黏膜炎癥［23］。有研究發(fā)現，UC活動期患者體內CD62P、PAC21、TXB2高于緩解期，說明它們可作為判斷病情是否緩解的指標；也有研究證實活動期UC患者血小板計數和平均血小板體積均與UC的炎癥程度分級有相關關系［24-25］。

13 結語

綜上所述，UC發(fā)病可能是由于多種始發(fā)的以及持續(xù)存在的刺激因素引起了機體免疫反應，產生自身抗體，激活補體，釋放炎癥介質，激活淋巴細胞，從而導致局部腸組織損傷，引起組織病理變化及一系列臨床表現。人們已經對上述指標因素在UC發(fā)病機制中的作用有了一定的了解，并且發(fā)現它們在UC的發(fā)生發(fā)展中存在相應表達、分泌或活性的變化，與UC的病變嚴重程度及活動性有關，為探明UC的發(fā)病機制及尋找監(jiān)測UC病情變化的檢測指標開辟了新的途徑。

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(責任編輯：杜 靖)